Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych donepezylu

Donepezyl, substancja czynna produktu leczniczego Donectil, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciw otępieniu, a dokładniej do inhibitorów acetylocholinesterazy, oznaczonych kodem ATC: N06DA02. Donepezyl występuje w postaci chlorowodorku, który stanowi 5 mg lub 10 mg w tabletkach powlekanych Donectil, co odpowiada odpowiednio 4,56 mg i 9,12 mg donepezylu w postaci wolnej zasady¹.

Mechanizm działania donepezylu

Chlorowodorek donepezylu charakteryzuje się specyficznym i odwracalnym hamowaniem acetylocholinesterazy, głównego enzymu odpowiedzialnego za rozkład acetylocholiny w zakończeniach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego. Co istotne z punktu widzenia selektywności działania, donepezyl wykazuje ponad 1000-krotnie silniejsze hamowanie acetylocholinesterazy w porównaniu do butyrylocholinesterazy, enzymu występującego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym².

Skuteczność w otępieniu w chorobie Alzheimera

Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera wykazały, że podawanie pojedynczych dawek dobowych chlorowodorku donepezylu w wysokości 5 mg i 10 mg powodowało w stanie stacjonarnym zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonach erytrocytów) odpowiednio o 63,6% oraz o 77,3% (pomiar dokonywany po podaniu dawki)³.

Korelacja z funkcjami poznawczymi

Udowodniono istotną korelację między stopniem hamowania aktywności acetylocholinesterazy (AChE) w krwinkach czerwonych przez chlorowodorek donepezylu a zmianami wyników w skali ADAS-cog, stanowiącej wysoce czułe narzędzie do oceny wybranych przejawów zdolności poznawczych. Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu chlorowodorku donepezylu na zmianę przebiegu podstawowego schorzenia neurologicznego, dlatego nie można wnioskować, że lek ma jakikolwiek wpływ na postęp choroby⁴.

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność

Skuteczność leczenia chlorowodorkiem donepezylu została oceniona w czterech kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo. Dwa z tych badań trwały 6 miesięcy, a dwa kolejne przeprowadzano przez okres jednego roku⁵.

Metodologia badań sześciomiesięcznych

W badaniach trwających 6 miesięcy skuteczność donepezylu oceniano przy wykorzystaniu trzech podstawowych kryteriów⁶:

• Skala ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – służąca do oceny zdolności poznawczych pacjenta
• CIBIC-Plus (Clinical Interview Based Impresion of Change with Caregiver Input) – skala umożliwiająca ogólną ocenę zdolności pacjenta do pojmowania, dokonaną przez lekarza z uwzględnieniem informacji od opiekuna
• ADL/CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale) – skala oceniająca zdolność pacjenta do funkcjonowania w środowisku społecznym i domowym, kontynuowania zainteresowań oraz utrzymywania higieny osobistej

Kryteria odpowiedzi na leczenie

Jako kryterium pozytywnej odpowiedzi terapeutycznej pacjenta przyjęto spełnienie następujących warunków: co najmniej 4-punktowa poprawa stanu klinicznego według skali ADAS-Cog oraz brak pogorszenia w skalach CIBIC i ADL/CDR⁷.

Wyniki badań klinicznych

Analiza wyników badań klinicznych wykazała proporcjonalną do dawki pozytywną odpowiedź kliniczną na leczenie chlorowodorkiem donepezylu⁸.

Powyższa tabela przedstawia odsetek pacjentów, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę w zależności od stosowanej dawki leku⁹. Zarówno w populacji ITT (Intent-to-Treat, pacjenci, którzy przystąpili do leczenia), jak i wśród pacjentów, którzy ukończyli badanie, zaobserwowano statystycznie istotnie wyższy odsetek pozytywnych odpowiedzi klinicznych w grupach otrzymujących donepezyl w porównaniu do grupy placebo. Wyraźnie widoczny był również efekt zależności dawka-odpowiedź, przy czym w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg donepezylu odnotowano najwyższy odsetek pozytywnych odpowiedzi klinicznych (21-22%).