Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Donectil 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach kompleksowych badań przedklinicznych chlorowodorku donepezylu przeprowadzono szereg testów na różnych gatunkach zwierząt eksperymentalnych w celu oceny bezpieczeństwa stosowania substancji. Wyniki tych badań stanowią istotny element oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku Donectil w praktyce klinicznej.¹

Działanie farmakologiczne w badaniach przedklinicznych

W trakcie prowadzonych badań na zwierzętach eksperymentalnych wykazano, że donepezyl wywiera przede wszystkim działanie zamierzone, jakim jest stymulacja cholinergiczna, z niewielką liczbą działań dodatkowych. Jest to zgodne z mechanizmem działania leku jako selektywnego inhibitora acetylocholinoesterazy.²

Działanie mutagenne

Ocena potencjału mutagennego donepezylu przeprowadzona została w serii badań in vitro i in vivo:

• Badania na komórkach bakterii – nie wykazano działania mutagennego³
• Badania na komórkach ssaków – brak działania mutagennego⁴
• Badania klastogenności in vitro – obserwowano działanie klastogenne, ale wyłącznie przy stężeniach przekraczających ponad 3000-krotnie stężenia stacjonarne w osoczu osiągane w warunkach klinicznych, co wskazuje na toksyczny wpływ na komórki, a nie na specyficzne działanie genetyczne⁵
• Test mikrojądrowy in vivo u myszy – nie zaobserwowano działania klastogennego ani innych efektów genotoksycznych⁶

Potencjał karcynogenny

W celu oceny potencjalnego działania onkogennego donepezylu przeprowadzono długoterminowe badania karcynogenności na dwóch gatunkach gryzoni:

• Badania na myszach – nie wykazano działania onkogennego⁷
• Badania na szczurach – brak działania onkogennego⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Ocena wpływu chlorowodorku donepezylu na rozrodczość, płodność i rozwój płodowy objęła następujące badania:

• Badania wpływu na płodność u szczurów – nie stwierdzono negatywnego wpływu⁹
• Badania teratogenności:
  • U szczurów – brak działania teratogennego¹⁰
  • U królików – brak działania teratogennego¹¹
• Badania wpływu na rozwój potomstwa – przy zastosowaniu dawek 50-krotnie przewyższających dawkę stosowaną u ludzi u ciężarnych szczurów zaobserwowano nieznaczny wpływ na:
  • Liczbę martwych urodzeń¹²
  • Przeżywalność we wczesnym okresie poporodowym¹³

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Całość zgromadzonych danych przedklinicznych dla chlorowodorku donepezylu wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa substancji. Działania niepożądane zaobserwowano jedynie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalny poziom ekspozycji u człowieka, co sugeruje niewielkie znaczenie tych odkryć dla praktyki klinicznej. Brak działania mutagennego, genotoksycznego i karcynogennego oraz minimalny wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa tylko przy bardzo wysokich dawkach stanowi ważne potwierdzenie bezpieczeństwa stosowania leku Donectil.¹⁴