Właściwości farmakodynamiczne

Walsartan, będący aktywnym składnikiem leku Dipper-Mono, jest zaklasyfikowany do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA03). Substancja ta charakteryzuje się aktywnością po podaniu doustnym, wykazując silne i specyficzne działanie antagonistyczne wobec receptora angiotensyny II.¹

Mechanizm działania

Walsartan działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane efekty angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, powstające po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan, może pobudzać niezablokowany receptor AT2, co prawdopodobnie równoważy działanie receptora AT1. Istotną cechą walsartanu jest brak nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1, przy jednoczesnym około 20 000 razy większym powinowactwie do receptora AT1 niż do receptora AT2.²

Walsartan nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny (zwanej również kinikazą II), która odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II oraz za rozkład bradykininy. Co istotne, walsartan nie oddziałuje również na inne receptory hormonalne lub kanały jonowe znane z ich roli w regulacji układu krążenia. Ze względu na brak wpływu na konwertazę angiotensyny, bradykininę czy substancję P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu jako efektu ubocznego jest znacznie niższe w porównaniu do inhibitorów ACE.³

Badania kliniczne porównujące walsartan z inhibitorami ACE wykazały znacząco mniejszą częstość występowania suchego kaszlu w grupie pacjentów przyjmujących walsartan (2,6%) w porównaniu do osób leczonych inhibitorami ACE (7,9%), przy p<0,05. Ponadto u pacjentów, którzy wcześniej doświadczali suchego kaszlu w trakcie terapii inhibitorem ACE, kaszel wystąpił u 19,5% przyjmujących walsartan i 19,0% otrzymujących tiazydowe leki moczopędne, podczas gdy w grupie przyjmującej inhibitor ACE odsetek ten wynosił aż 68,5% (p<0,05).<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% vs. 7,9%). W badaniu klinicznym u pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych osób otrzymujących walsartan i u 19,0% otrzymujących tiazydowe leki moczopędne w porównaniu z 68,5% osób leczonych inhibitorem ACE (p4

Skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Walsartan wykazuje wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej, z osiągnięciem maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w okresie 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny od momentu podania leku.⁵

Przy dawkowaniu wielokrotnym, znaczący efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt jest osiągany w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego można uzyskać poprzez dołączenie hydrochlorotiazydu do schematu terapeutycznego. Istotne jest, że nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z wystąpieniem nadciśnienia „z odbicia” ani innymi działaniami niepożądanymi.⁶

Wpływ na mikroalbuminurię

Badanie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) wykazało skuteczność walsartanu w zmniejszaniu wydalania albumin w moczu (UAE) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. W badaniu wzięło udział 332 pacjentów (średnia wieku 58 lat, 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią, prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym oraz zachowaną czynnością nerek. Pacjenci otrzymywali walsartan (80-160 mg raz na dobę) lub amlodypinę (5-10 mg raz na dobę). Po 24 tygodniach wartość UAE zmniejszyła się o 42% (-24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 do –19,1) w grupie przyjmującej walsartan, podczas gdy w grupie amlodypiny zaobserwowano redukcję jedynie o około 3% (-1,7 µg/min; 95% CI: –5,6 do 14,9), przy porównywalnym obniżeniu ciśnienia tętniczego w obu grupach (p<0,001).<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wykazano, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin w moczu (ang. UAE – urinary albumin excretion) po podaniu walsartanu (80-160 mg raz na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg raz na dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym krwi oraz zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach wartość UAE zmniejszyła się (p7

Badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) przeprowadzone u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnio 102 μg/min) oraz zachowaną funkcją nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy 80 μmol/l) miało na celu określenie optymalnej dawki walsartanu do redukcji albuminurii. Pacjentów losowo przydzielono do trzech grup otrzymujących walsartan w dawkach 160 mg, 320 mg lub 640 mg raz na dobę przez 30 tygodni. Po zakończeniu badania stwierdzono znaczące zmniejszenie UAE: o 36% (95% CI: 22-47%) w grupie otrzymującej 160 mg walsartanu i o 44% (95% CI: 31-54%) w grupie otrzymującej 320 mg. Na podstawie wyników ustalono, że walsartan w dawce 160-320 mg znacząco klinicznie redukuje albuminurię u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.⁸

Skuteczność po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Badanie VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym na grupie 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego i objawami zastoinowej niewydolności serca i/lub potwierdzoną lewokomorową niewydolnością skurczową (frakcja wyrzutowa ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub ≤35% w echokardiografii/angiografii kontrastowej).⁹

Pacjentów włączano do badania w okresie od 12 godzin do 10 dni od wystąpienia objawów zawału i randomizowano do jednej z trzech grup: otrzymującej walsartan, kaptopryl lub kombinację obu leków. Średni czas leczenia wynosił dwa lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia zgonu niezależnie od przyczyny.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności niezależnie od przyczyny po zawale mięśnia sercowego. Odsetek zgonów był podobny we wszystkich badanych grupach: 19,9% w grupie walsartanu, 19,5% w grupie kaptoprylu i 19,3% w grupie terapii skojarzonej. Nie zaobserwowano dodatkowych korzyści wynikających z jednoczesnego stosowania walsartanu i kaptoprylu w porównaniu do monoterapii kaptoprylem.¹¹

Nie stwierdzono różnic w umieralności między grupami w zależności od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego czy choroby podstawowej. Walsartan skutecznie wydłużał czas przeżycia i zmniejszał umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ponadto skracał czas hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz częstość ponownego zawału mięśnia sercowego, przywróconej czynności serca po jej zatrzymaniu i udaru niezakończonego zgonem, co stanowiło drugorzędowy złożony punkt końcowy badania.¹²

Profil bezpieczeństwa walsartanu był zgodny z oczekiwanym przebiegiem klinicznym u pacjentów leczonych po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego. W odniesieniu do funkcji nerek, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy zaobserwowano u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, 4,8% pacjentów otrzymujących walsartan z kaptoprylem oraz 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Przerwanie leczenia z powodu zaburzeń czynności nerek dotyczyło odpowiednio 1,1%, 1,3% i 0,8% pacjentów w poszczególnych grupach.¹³

Z uwagi na powyższe wyniki, ocena funkcji nerek powinna stanowić istotny element oceny stanu pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Nie odnotowano istotnych różnic w umieralności ogólnej, umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz chorobowości w grupach pacjentów przyjmujących walsartan, kaptopryl lub kombinację obu leków w połączeniu z beta-adrenolitykiem. Niezależnie od zastosowanego leku, śmiertelność była niższa u pacjentów otrzymujących jednocześnie beta-adrenolityk, co potwierdza znane korzyści ze stosowania tej grupy leków w opisywanej populacji.¹⁴

Skuteczność w leczeniu niewydolności serca

Badanie Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) to randomizowane, kontrolowane, międzynarodowe badanie kliniczne porównujące efekty walsartanu z placebo pod względem chorobowości i śmiertelności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II (62%), III (36%) i IV (2%) według klasyfikacji NYHA, otrzymujących standardowe leczenie. Badani pacjenci charakteryzowali się frakcją wyrzutową lewej komory <40% i wskaźnikiem wymiaru końcoworozkurczowego lewej komory >2,9 cm/m².<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie Val-HeFT (ang. Valsartan Heart Failure Trial) było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym, porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II wg NYHA (62%), klasy III (36%) i klasy IV (2%), otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory 2,9 cm/m2.”>15

Standardowa terapia obejmowała inhibitory ACE (93%), leki moczopędne (86%), digoksynę (67%) oraz beta-adrenolityki (36%). Średni okres obserwacji wyniósł prawie dwa lata, a średnia dobowa dawka walsartanu w tym badaniu to 254 mg. Badanie miało dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność ogólną (czas przeżycia) oraz złożony punkt umieralności i chorobowości związanej z niewydolnością serca, definiowany jako zgon, nagły zgon z reanimacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub dożylne podawanie leków inotropowych albo rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny bez hospitalizacji.¹⁶

Śmiertelność ogólna była podobna (różnica nieznamienna statystycznie) w grupie walsartanu (19,7%) i placebo (19,4%). Główną korzyścią terapeutyczną było zmniejszenie o 27,5% ryzyka pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% vs. 18,5%). Wyniki wskazujące na przewagę placebo obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie inhibitor ACE, beta-adrenolityk i walsartan.¹⁷

W podgrupie pacjentów, którzy nie otrzymywali inhibitorów ACE (n=366), korzyści w zakresie chorobowości były największe. W tej grupie śmiertelność ogólna była znacząco zmniejszona o 33% u pacjentów przyjmujących walsartan w porównaniu do placebo (17,3% vs. 27,1%, 95% CI: -6% do 58%), a łączna umieralność i chorobowość były niższe o 44% (24,9% vs. 42,5%).¹⁸

U pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez beta-adrenolityku śmiertelność ogólna była podobna (nieznamienna statystycznie różnica) w grupie walsartanu (21,8%) i placebo (22,5%). Natomiast łączne ryzyko umieralności i chorobowości było znamiennie zmniejszone o 18,3% (95% CI: 8% do 28%) w grupie walsartanu w porównaniu z placebo (31,0% vs. 36,3%).¹⁹

W całej badanej populacji Val-HeFT u pacjentów leczonych walsartanem zaobserwowano znaczącą poprawę według kryteriów NYHA oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, takich jak duszność, zmęczenie, obrzęki i trzeszczenia u podstawy płuc, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Leczenie walsartanem skutkowało również lepszą jakością życia, co potwierdziła zmiana w punktacji według skali Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life w stosunku do wartości wyjściowych. Ponadto, w punkcie końcowym badania u pacjentów leczonych walsartanem stwierdzono znacząco większą frakcję wyrzutową oraz znamienne zmniejszenie wymiaru końcoworozkurczowego lewej komory w porównaniu do wartości początkowych, czego nie zaobserwowano w grupie placebo.²⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Nadciśnienie tętnicze u dzieci

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz jednym badaniu otwartym, obejmujących 711 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-18 lat oraz 165 dzieci w wieku 1-6 lat. Głównymi współistniejącymi schorzeniami, które mogły przyczynić się do rozwoju nadciśnienia u badanych dzieci, były zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość.²¹

Dzieci w wieku 6 lat i starsze

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem w wieku 6-16 lat, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 10, 40 lub 80 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), natomiast pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (również dawki małe, średnie i duże). Po dwóch tygodniach leczenia walsartan obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki.<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym z udziałem 261 pediatrycznych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała 22

W badaniu zaobserwowano, że wszystkie trzy dawki walsartanu (małe, średnie i duże) powodowały znaczące obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Pacjentów następnie ponownie losowo przydzielono do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy otrzymującej placebo. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie średnich lub dużych dawek walsartanu, minimalne wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o 4 mmHg (średnia dawka) i 7 mmHg (duża dawka) niższe niż u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu minimalne skurczowe ciśnienie tętnicze było podobne do obserwowanego w grupie placebo. Ogólnie, przeciwnadciśnieniowe działanie walsartanu zależne od dawki było spójne we wszystkich badanych podgrupach demograficznych.²³

W kolejnym badaniu klinicznym obejmującym 300 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-18 lat, pacjentów spełniających kryteria włączenia randomizowano do grupy otrzymującej przez 12 tygodni tabletki walsartanu lub enalaprylu. Dawkowanie ustalano w zależności od masy ciała pacjenta:

• masa ciała ≥18 kg do <35 kg: 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu
• masa ciała ≥35 kg do <80 kg: 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu
• masa ciała ≥80 kg: 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu

Obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne u pacjentów leczonych walsartanem (15 mmHg) i enalaprylem (14 mmHg), co potwierdziło równoważność terapii (wartość p<0,0001). Podobne wyniki uzyskano w przypadku rozkurczowego ciśnienia tętniczego, które obniżyło się o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 18 lat, pacjentów spełniających kryteria włączenia do badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej przez 12 tygodni tabletki walsartanu lub enalaprylu. Dzieci o masie ciała między ≥ 18 kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kg do <80 kg otrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała ≥80 kg podawano 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne u pacjentów otrzymujących walsartan i u pacjentów leczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p 24

W trzecim, otwartym badaniu klinicznym obejmującym 150 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-17 lat, pacjentom spełniającym kryteria włączenia (skurczowe ciśnienie tętnicze uwzględniające wiek, płeć i wzrost równe lub przekraczające 95. centyl) podawano walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Spośród 150 uczestników, 41 otrzymywało jednocześnie inne leki przeciwnadciśnieniowe.²⁵

Dawki początkowe i podtrzymujące walsartanu ustalano na podstawie masy ciała:

• masa ciała >18 do <35 kg: 40 mg, zwiększane po tygodniu do 80 mg
• masa ciała ≥35 do <80 kg: 80 mg, zwiększane po tygodniu do 160 mg
• masa ciała ≥80 do <160 kg: 160 mg, zwiększane po tygodniu do 320 mg

Połowa uczestników badania (50%, n=75) miała przewlekłą chorobę nerek, z czego u 29,3% (n=44) było to stadium 2. (GFR 60-89 ml/min/1,73 m²) lub stadium 3. (GFR 30-59 ml/min/1,73 m²). Średnie obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego wyniosło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (ciśnienie wyjściowe 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (ciśnienie wyjściowe 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (ciśnienie wyjściowe 135,1 mmHg). Skuteczność kontroli ciśnienia (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego <95. centyla) była wyższa w grupie z przewlekłą chorobą nerek (79,5%) w porównaniu z pacjentami bez tej choroby (72,2%).^{18 do <35 kg, ≥35 do <80 kg i ≥80 do <160 kg otrzymywali, odpowiednio, 40 mg, 80 mg i 160 mg, a po tygodniu dawki te zwiększano odpowiednio do 80 mg, 160 mg i 320 mg. Połowa pacjentów włączonych do badania (50%, n=75) miała przewlekłą chorobę nerek, z czego u 29,3% (44) była to choroba w stadium 2. (GFR 60-89 ml/min/1,73 m2) lub stadium 3. (GFR 30-59 ml/min/1,73 m2). Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego wyniosło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (ciśnienie wyjściowe 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (ciśnienie wyjściowe 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (ciśnienie wyjściowe 135,1 mmHg). Odsetek pacjentów, u których uzyskano kontrolę ogólnego ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie 26}

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Przeprowadzono dwa badania kliniczne u dzieci w wieku 1-6 lat (łącznie 90 i 75 uczestników), przy czym nie włączano dzieci poniżej 1 roku życia. W pierwszym badaniu skuteczność walsartanu porównywano z placebo, jednak nie udało się wykazać zależności między dawką a odpowiedzią na leczenie. W drugim badaniu większe dawki walsartanu powodowały silniejsze obniżenie ciśnienia tętniczego, jednak zależność odpowiedzi od dawki nie osiągnęła istotności statystycznej, a różnica między grupą walsartanu a placebo nie była znamienna. Ze względu na te rozbieżności, stosowanie walsartanu nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.²⁷

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z walsartanem we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.²⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), oceniające skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.²⁹

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie, albo z cukrzycą typu 2 i potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.³⁰

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie wpływu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy czy śmiertelność, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu do monoterapii. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³¹

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.³²

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami jednocześnie. Badanie zostało przerwane wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zarówno liczba zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, jak i częstość występowania poważnych działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.³³