Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dipper-Mono 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dipper-Mono

Analiza danych nieklinicznych dla walsartanu, uzyskanych na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazała występowania szczególnego zagrożenia dla organizmu ludzkiego.¹

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla samic (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniach ciąży i w okresie laktacji powodowało istotne zmiany rozwojowe u potomstwa. Wykazano mniejszą przeżywalność, mniejszą masę ciała oraz opóźniony rozwój, objawiający się późniejszym oddzieleniem małżowin usznych i opóźnionym otwarciem przewodu słuchowego.² Warto zauważyć, że zastosowane dawki były około 18-krotnie większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi przy przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, co odpowiada dawce doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg.³

Wpływ na parametry hematologiczne i nerki

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa stosowanie dużych dawek walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowało u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. Dodatkowo, obserwowano zmiany w hemodynamice nerek, które obejmowały nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych oraz bazofilię u samców.⁴

Dawki stosowane w tych badaniach (od 200 do 600 mg/kg mc.) były około 6- do 18-krotnie większe niż maksymalna dawka zalecana u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, co odpowiada dawce doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg.⁵

U małp szerokonosych podanie zbliżonych dawek walsartanu wywoływało podobne zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany te prowadziły do rozwoju nefropatii ze zwiększonym stężeniem mocznika i kreatyniny w surowicy.⁶

Zmiany w aparacie przykłębuszkowym

U obu badanych gatunków zwierząt (szczury i małpy szerokonose) zaobserwowano rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego. Ustalono, że zmiany te były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, które prowadzi do długo utrzymującego się niedociśnienia tętniczego, szczególnie wyraźnego u małp szerokonosych.⁷ Na podstawie przeprowadzonych badań uznano, że rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma istotnego znaczenia klinicznego u ludzi otrzymujących walsartan w dawkach terapeutycznych.⁸

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Szczególnie istotne są wyniki badań przeprowadzonych u młodych osobników szczurów. Codzienne doustne podawanie walsartanu nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) w dawce wynoszącej zaledwie 1 mg/kg mc./dobę spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁹ Warto zaznaczyć, że ta dawka stanowi tylko około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki dla dzieci i młodzieży (4 mg/kg mc./dobę), obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej.

Obserwowane działania stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych, charakterystyczne dla inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II. Efekty te obserwuje się podczas leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia.¹⁰ Jest to okres odpowiadający 36. tygodniowi ciąży u ludzi, który sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia.¹¹

W badaniu na młodych szczurach zwierzęta otrzymywały dawki walsartanu do 70. dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia na proces dojrzewania nerek, który u tych zwierząt zachodzi w okresie 4-6 tygodni po urodzeniu.¹² U ludzi czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym głównie w pierwszym roku życia, dlatego nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych danych dla dzieci w wieku poniżej 1 roku.¹³ Jednocześnie dane niekliniczne nie wzbudzają zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci powyżej 1. roku życia.

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa przedklinicznego