Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Walsartan, substancja czynna produktu leczniczego Dipper-Mono, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne i profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tego leku.^{1}

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu w postaci tabletek, substancja czynna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin. W przypadku podania w postaci roztworu, maksymalne stężenie pojawia się szybciej – już po 1-2 godzinach.^{2}

Średnia całkowita biodostępność walsartanu zależy od postaci farmaceutycznej i wynosi:

• 23% po podaniu w postaci tabletek
• 39% po podaniu w postaci roztworu

^{3}

Istotny wpływ na farmakokinetykę walsartanu ma spożywanie pokarmu. Przyjmowanie leku wraz z posiłkiem zmniejsza ekspozycję (mierzoną jako AUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże po upływie około 8 godzin od podania, stężenie walsartanu w osoczu pacjentów, którzy przyjęli lek po posiłku oraz tych, którzy zażyli go na czczo, jest porównywalne. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zmniejszenie wartości AUC związane z przyjmowaniem leku z posiłkiem nie wiąże się z istotnym klinicznie osłabieniem działania terapeutycznego. Z tego względu walsartan może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od posiłków.^{4}

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym walsartanu, jego objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że substancja czynna nie ulega rozległej dystrybucji do tkanek.^{5}

Charakterystyczną cechą walsartanu jest jego wysokie wiązanie z białkami osocza, wynoszące 94-97%. Głównym białkiem wiążącym walsartan jest albumina.^{6}

Metabolizm

Walsartan podlega ograniczonemu metabolizmowi – jedynie około 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano obecność hydroksymetabolitu, który występuje w niewielkich stężeniach (mniej niż 10% wartości AUC dla walsartanu). Istotne z punktu widzenia klinicznego jest to, że hydroksymetabolit nie wykazuje aktywności farmakologicznej.^{7}

Wydalanie

Proces eliminacji walsartanu z organizmu charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką z następującymi parametrami:

• t_1/2α < 1 godziny
• t_1/2β około 9 godzin

^{8}

Wydalanie walsartanu następuje głównie:

• poprzez żółć z kałem (około 83% dawki) – głównie w postaci niezmienionej
• drogą nerkową w moczu (około 13% dawki)

^{9}

Po podaniu dożylnym, parametry klirensu walsartanu wynoszą:

• klirens osoczowy: około 2 l/godzinę
• klirens nerkowy: 0,62 l/godzinę (stanowi około 30% klirensu całkowitego)

^{10}

Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.^{11}

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca profil farmakokinetyczny walsartanu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Średni czas do uzyskania maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacji są podobne do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników
• Wartości AUC i Cmax zwiększają się prawie proporcjonalnie do zwiększającej się dawki w klinicznym zakresie dawkowania (od 40 mg do 160 mg dwa razy na dobę)
• Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7
• Pozorny klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi około 4,5 l/godzinę

^{12}

Wiek nie ma wpływu na wartość klirensu u pacjentów z niewydolnością serca.^{13}

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi. Istotne jest, że różnica ta nie ma znaczenia klinicznego i nie wymaga modyfikacji dawkowania.^{14}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ponieważ klirens nerkowy walsartanu stanowi jedynie 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie stwierdzono istotnej korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan. Z tego względu modyfikacja dawki dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi >10 ml/min, nie jest konieczna.^{10 ml/min) nie jest zatem konieczna.”>{15}}

Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, lek należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem szczególnej ostrożności.^{16}

Walsartan jest w znacznym stopniu związany z białkami osocza, co sprawia, że jego usunięcie metodą dializy jest mało prawdopodobne.^{17}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Około 70% wchłoniętej dawki walsartanu wydalane jest w żółci, zasadniczo w niezmienionej postaci, co świadczy o kluczowej roli wątroby w eliminacji leku. Walsartan nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu.^{18}

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano podwojenie wartości AUC w porównaniu do osób zdrowych. Należy jednak podkreślić, że nie stwierdzono korelacji pomiędzy stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem upośledzenia czynności wątroby.^{19}

Brak jest danych dotyczących stosowania produktu Dipper-Mono u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^{20}

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 26 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio od 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalnie 80 mg), klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat. Co istotne, wartość ta była podobna do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w tej samej postaci.^{21}

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie. Z tego względu nie zaleca się stosowania walsartanu w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Dipper-Mono" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny {22}

Modyfikacja dawki dla dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min nie jest konieczna. Podczas leczenia walsartanem w tej grupie pacjentów należy jednak ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.^{30 ml/min nie jest konieczna. Podczas leczenia walsartanem należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy (patrz punkty 4.2 i 4.4).”>{23}}