Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Analizując przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania escytalopramu należy zauważyć, że nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych dla tej substancji. Wynika to z faktu, że połączone badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem escytalopramu i cytalopramu wykazały podobny profil działania, co pozwala odnieść dane uzyskane dla cytalopramu również do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność

W toksykologicznych badaniach porównawczych przeprowadzonych na szczurach wykazano, że zarówno escytalopram jak i cytalopram mogą wywoływać szkodliwe działanie na serce, w tym zastoinową niewydolność serca. Efekt ten obserwowano po kilkutygodniowym podawaniu dawek powodujących ogólne działanie toksyczne. Co istotne, kardiotoksyczność wydaje się być skorelowana raczej z maksymalnymi stężeniami escytalopramu w osoczu niż z ekspozycją ogólnoustrojową mierzoną wartością AUC.²

Zaobserwowano, że maksymalne stężenia w osoczu, które nie powodowały działań niepożądanych, były 8-krotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa od wielkości ekspozycji podczas stosowania klinicznego. W przypadku S-enancjomeru cytalopramu wartości AUC były 6-7 razy wyższe od ekspozycji uzyskiwanej podczas stosowania klinicznego.³

Obserwowane efekty kardiotoksyczne są prawdopodobnie związane z silnym wpływem na aminy biogenne i mają charakter wtórny w stosunku do pierwotnego działania farmakologicznego. Prowadzi to do zmian hemodynamicznych, w tym zmniejszenia przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i niedokrwienia. Dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania escytalopramu u szczurów pozostaje jednak niejasny.⁴

Warto podkreślić, że doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania cytalopramu oraz dane zgromadzone podczas badań klinicznych z zastosowaniem escytalopramu nie wykazały korelacji z działaniami kardiotoksycznymi obserwowanymi w badaniach przedklinicznych.⁵

Fosfolipidoza

Po dłuższych okresach podawania escytalopramu i cytalopramu u szczurów obserwowano zwiększenie stężenia fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach oraz wątrobie. Zmiany w najądrzach i wątrobie stwierdzano przy ekspozycji podobnej do tej występującej u człowieka.⁶

Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że efekt ten jest odwracalny po zakończeniu leczenia. Fosfolipidoza (odkładanie się fosfolipidów) u zwierząt była obserwowana również przy podawaniu wielu innych leków o właściwościach kationów amfifilnych. Nie ustalono jednak, czy zjawisko to ma istotne znaczenie dla człowieka.⁷

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów obserwowano działanie embriotoksyczne w postaci:

• Zmniejszenia masy ciała płodu
• Przemijającego opóźnienia kostnienia

Efekty te występowały przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od ekspozycji osiągniętej podczas klinicznego stosowania produktu. Co istotne, nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Badania dotyczące rozwoju w okresie przed- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność w okresie laktacji przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od osiągniętej podczas klinicznego stosowania produktu.⁹

Wpływ na rozrodczość

Dane dotyczące zwierząt wykazały, że cytalopram wywołuje:

• Zmniejszenie wskaźników płodności
• Redukcję wskaźników ciążowych
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Efekty te były obserwowane po narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi. Należy jednak podkreślić, że brak jest analogicznych danych pochodzących od zwierząt i dotyczących bezpośrednio escytalopramu.¹⁰