Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru (stosowanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem) zostały dokładnie zbadane zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1. Zaobserwowano, że ekspozycja na darunawir jest większa u osób zakażonych HIV w porównaniu do osób zdrowych. Zjawisko to można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) u pacjentów zakażonych HIV-1, co prowadzi do silniejszego wiązania darunawiru z białkami osocza i w konsekwencji do wyższego stężenia leku w osoczu.¹

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm darunawiru jest izoenzym CYP3A. Rytonawir, stosowany jako wzmacniacz farmakokinetyczny, hamuje działanie CYP3A, co prowadzi do znaczącego zwiększenia stężenia darunawiru w osoczu.²

Wchłanianie

Po doustnym podaniu darunawir jest szybko wchłaniany do krwiobiegu. Maksymalne stężenie leku w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu małych dawek rytonawiru jest osiągane w czasie od 2,5 do 4 godzin. Bezwzględna biodostępność jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%. Wartość ta znacząco wzrasta do około 82% przy jednoczesnym podaniu 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Całkowity efekt wzmacniający rytonawiru powoduje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir.³

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność darunawiru jest obecność pokarmu. Podanie leku na czczo powoduje, że względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Z tego powodu tabletki Darunavir Synoptis powinny być przyjmowane łącznie z rytonawirem i pokarmem. Co ważne, rodzaj spożywanego pokarmu nie ma wpływu na ekspozycję na darunawir.⁴

Dystrybucja

Darunawir charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 95% leku wiąże się z tymi białkami, głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Objętość dystrybucji samego darunawiru po podaniu dożylnym wynosi 88,1 ± 59,0 l (średnia ± odchylenie standardowe). Wartość ta zwiększa się do 131 ± 49,9 l przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę.⁵

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że darunawir ulega metabolizmowi głównie w procesie utleniania. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem układu cytochromu P450, prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. W badaniach z użyciem znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru u zdrowych ochotników (po podaniu jednorazowej dawki 400/100 mg darunawiru/rytonawiru) stwierdzono, że większość radioaktywności w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej.⁶

W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Wszystkie one wykazują aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż macierzysty darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.⁷

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru (w dawce 400/100 mg w skojarzeniu z rytonawirem) wykazały, że około 79,5% podanej dawki wykrywa się w moczu, a 13,9% w kale. W niezmienionej postaci wydala się odpowiednio 41,2% w moczu i 7,7% w kale. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem wynosi około 15 godzin.⁸

Klirens wewnątrznaczyniowy darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) wynosi 32,8 L/godz., a w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru zmniejsza się do 5,9 L/godz.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono szereg badań farmakokinetycznych dotyczących stosowania darunawiru u dzieci i młodzieży w różnych grupach wiekowych i przy różnych schematach dawkowania:

• W grupie 74 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, przy stosowaniu darunawiru/rytonawiru dwa razy na dobę, wykazano osiągnięcie biodostępności darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę.¹⁰
• W grupie 14 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do <20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, przy stosowaniu darunawiru/rytonawiru dwa razy na dobę, również zaobserwowano biodostępność darunawiru porównywalną z dostępnością biologiczną u dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do 11
• Badania farmakokinetyczne darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazały że podawanie schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, poddawanej wcześniejszej terapii, ale bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10⁶/L.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi 12

Osoby w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że parametry farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥65 lat). Należy jednak zaznaczyć, że dostępne dane dotyczące stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia są ograniczone.¹³

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma jednak znaczenia klinicznego.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹⁵

Mimo że nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających działanie darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza populacyjna właściwości farmakokinetycznych wykazała, że parametry farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 mL/min, n=20).¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.¹⁷

Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest do końca poznane, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów.¹⁸

Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany.¹⁹

Ciąża i połóg

Przeprowadzono badania oceniające farmakokinetykę darunawiru u kobiet w ciąży i w okresie połogu. Stwierdzono, że ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru zarówno w schemacie 600/100 mg dwa razy na dobę, jak i 800/100 mg raz na dobę, jako części terapii przeciwretrowirusowej, była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu.²⁰

Jednakże dla niezwiązanego (tj. czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, co wynika ze zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.²¹

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu do połogu. W trzecim trymestrze ciąży wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 18%, 16% mniejsze i 2% większe w porównaniu do połogu.²²

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu do połogu. W trzecim trymestrze ciąży wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu do połogu.²³