Interakcje leku
Darunavir Synoptis 150 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Darunawir Synoptis, stosowany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te wynikają głównie z mechanizmów hamowania lub indukcji enzymów cytochromu P450 oraz białek transportowych. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.¹

Mechanizm interakcji

Darunawir i rytonawir są inhibitorami enzymów CYP3A, CYP2D6 oraz transportera glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez te enzymy może prowadzić do zwiększonej ekspozycji układowej na te leki, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne oraz działania niepożądane.²

Po podaniu rytonawiru obserwuje się około 14-krotne zwiększenie ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem jako wzmacniaczem farmakokinetycznym.³

Wpływ na enzymy cytochromu P450

Badania kliniczne wykazały, że skojarzenie darunawiru z rytonawirem powoduje:

• Zwiększenie aktywności enzymów CYP2C9 i CYP2C19
• Hamowanie aktywności enzymu CYP2D6⁴

Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem może prowadzić do:

• Zwiększenia stężenia leków metabolizowanych przez CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol), co może nasilać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane
• Zmniejszenia ekspozycji układowej na leki metabolizowane przez CYP2C9 (np. warfaryna) i CYP2C19 (np. metadon), co może osłabiać ich działanie terapeutyczne⁵

Badania in vitro wskazują również na możliwy wpływ na CYP2C8, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na leki metabolizowane przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid).⁶

Wpływ na białka transportowe

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3. Jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może powodować zwiększenie ich stężeń w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan).⁷

Czynniki wpływające na ekspozycję darunawir/rytonawir

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez enzym CYP3A. Produkty lecznicze indukujące CYP3A (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir) mogą powodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia ich stężenia w osoczu.⁸

Z kolei produkty lecznicze hamujące CYP3A (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol) mogą zmniejszać klirens darunawiru i rytonawiru, prowadząc do zwiększenia ich stężenia w osoczu.⁹

Interakcje z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji między darunawirem a alkoholem. Jednakże biorąc pod uwagę mechanizm działania darunawiru i rytonawiru oraz ich wpływ na enzymy cytochromu P450, należy uwzględnić potencjalne ryzyko interakcji.

Alkohol jest metabolizowany głównie przez enzymy z rodziny CYP2E1, a w mniejszym stopniu również przez CYP3A4. Darunawir z rytonawirem, hamując CYP3A4, może teoretycznie wpływać na metabolizm alkoholu, potencjalnie zwiększając jego stężenie w organizmie i nasilając jego działanie toksyczne, szczególnie na wątrobę.

Ponadto, zarówno alkohol jak i darunawir z rytonawirem mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, co przy jednoczesnym stosowaniu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby ryzyko to jest szczególnie istotne.

Biorąc pod uwagę powyższe, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu alkoholu i darunawiru z rytonawirem. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania zaleca się monitorowanie funkcji wątroby, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby.

Szczegółowe interakcje lekowe

Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje darunawiru stosowanego z małą dawką rytonawiru z innymi produktami leczniczymi. Lista ta nie jest wyczerpująca, dlatego przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku jednocześnie z produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z charakterystyką każdego z leków podawanych jednocześnie w celu uzyskania informacji o drodze metabolizmu, mechanizmach interakcji, potencjalnym ryzyku i działaniach, które należy podjąć.¹⁰

Leki przeciwwirusowe HIV

Inhibitory transferu łańcucha integrazy (dolutegrawir, raltegrawir) – możliwa interakcja poprzez wpływ na enzymy cytochromu P450 i białka transportowe, należy monitorować skuteczność terapii i działania niepożądane.

Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) (dydanozyna, fumaran tenofowiru dyzoproksylu, emtrycytabina + tenofowiru alafenamid) – najczęściej nie wymagają dostosowania dawki, jednak należy monitorować potencjalne działania niepożądane.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) (efawirenz, etrawiryna, newirapina, rylpiwiryna) – możliwe interakcje poprzez wpływ na enzymy CYP3A, wymagają monitorowania skuteczności terapii.

Inhibitory proteazy HIV (PI):

• Bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru (atazanawir, indynawir, sakwinawir) – interakcje poprzez wpływ na CYP3A
• W skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru (lopinawir/rytonawir) – możliwe osłabienie działania darunawiru¹¹

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe

Apiksaban, edoksaban, rywaroksaban – możliwe zwiększenie stężenia tych leków z powodu hamowania CYP3A i P-gp, co zwiększa ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Dabigatran – zwiększone stężenie z powodu hamowania P-gp, zwiększone ryzyko krwawień.

Tikagrelor – przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z powodu ryzyka zwiększenia stężenia tikagreloru i związanych z tym działań niepożądanych.

Warfaryna – możliwe zmniejszenie stężenia z powodu indukcji CYP2C9, konieczne monitorowanie INR.¹²

Leki przeciwgrzybicze

Worykonazol – nie zaleca się jednoczesnego stosowania z powodu złożonych interakcji wpływających na stężenia obu leków.

Flukonazol, izawukonazol, itrakonazol, pozakonazol, klotrymazol – zwiększenie stężenia darunawiru z powodu hamowania CYP3A. Konieczne monitorowanie działań niepożądanych, dawka itrakonazolu i pozakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg/dobę.¹³

Statyny i inne leki modyfikujące lipidy

Lowastatyna, symwastatyna – przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z powodu znacznego wzrostu stężenia i ryzyka miopatii i rabdomiolizy.

Atorwastatyna – znaczny wzrost stężenia (3-4 krotny dla AUC). Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg/dobę z ostrożnym zwiększaniem dawki.

Prawastatyna, rozuwastatyna – umiarkowany wzrost stężenia, zaleca się rozpoczęcie od najniższej możliwej dawki z ostrożnym zwiększaniem.

Lomitapid – przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z powodu silnego hamowania CYP3A.¹⁴

Leki przeciwarytmiczne

Dyzopiramid, flekainid, lidokaina (podawana ogólnie), meksyletyna, propafenon – możliwe zwiększenie stężenia z powodu hamowania CYP3A i/lub CYP2D6. Konieczne monitorowanie stężenia terapeutycznego, gdy to możliwe.

Amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna – przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z powodu ryzyka poważnych arytmii.

Digoksyna – zwiększenie stężenia z powodu hamowania P-gp. Zaleca się najmniejszą możliwą dawkę początkową i staranne monitorowanie stężenia.¹⁵

Kortykosteroidy

Kortykosteroidy metabolizowane przez CYP3A (betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon) – zwiększone ryzyko działań ogólnoustrojowych, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się rozważenie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A (np. beklometazon).

Deksametazon (podawany ogólnoustrojowo) – może zmniejszać stężenie darunawiru poprzez indukcję CYP3A. Należy zachować ostrożność.¹⁶

Leki przeciwgruźlicze

Ryfampicyna, ryfapentyna – nie zaleca się jednoczesnego stosowania z powodu silnej indukcji CYP3A, co może prowadzić do utraty skuteczności darunawiru.

Ryfabutyna – zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75% (do 150 mg co drugą dobę) i ścisłe monitorowanie działań niepożądanych.¹⁷

Leki przeciwpsychotyczne i neuroleptyki

Kwetiapina – przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z powodu ryzyka nasilenia działań toksycznych i śpiączki.

Perfenazyna, rysperydon, tiorydazyna – może być konieczne zmniejszenie dawki z powodu wzrostu stężenia (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i/lub P-gp).

Lurazydon, pimozyd, sertindol – przeciwwskazane jednoczesne stosowanie.¹⁸

Leki sedatywne/nasenne

Buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem – zwiększone stężenie z powodu hamowania CYP3A. Zaleca się monitorowanie kliniczne i rozważenie zmniejszenia dawki.

Midazolam (pozajelitowo) – zwiększone stężenie może prowadzić do przedłużonej sedacji i depresji oddechowej. Może być podawany tylko w warunkach intensywnej terapii z możliwością monitorowania klinicznego.

Midazolam (doustnie), triazolam – przeciwwskazane jednoczesne stosowanie.¹⁹

Inhibitory PDE-5

W leczeniu zaburzeń erekcji (awanafil, syldenafil, tadalafil, wardenafil) – awanafil jest przeciwwskazany. Dla pozostałych konieczne znaczne zmniejszenie dawki: dla syldenafilu nie więcej niż 25 mg na 48 godzin, dla wardenafilu nie więcej niż 2,5 mg na 72 godziny, dla tadalafilu nie więcej niż 10 mg na 72 godziny.

W leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (syldenafil, tadalafil) – syldenafil jest przeciwwskazany, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu.²⁰

Tabela interakcji lekowych

Poziomy ważności interakcji:

• Bardzo wysoki: interakcje zagrażające życiu, przeciwwskazane jednoczesne stosowanie
• Wysoki: interakcje wymagające modyfikacji dawki lub ścisłego monitorowania
• Średni: interakcje wymagające zachowania ostrożności
• Niski: interakcje mało istotne klinicznie, zazwyczaj nie wymagające interwencji