Właściwości farmakodynamiczne – mechanizm działania

Darunawir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, a dokładniej do inhibitorów proteazy (kod ATC: J05AE10). Jego działanie opiera się na specyficznym mechanizmie hamowania dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy wirusa HIV-1 z wysoką siłą wiązania (KD = 4,5 x 10⁻¹² M). Darunawir wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, co w efekcie uniemożliwia tworzenie się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.¹

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Badania laboratoryjne wykazały, że darunawir charakteryzuje się wysoką aktywnością przeciwwirusową wobec różnych szczepów HIV. Aktywność ta obejmuje zarówno laboratoryjne szczepy i kliniczne izolaty HIV-1, jak i laboratoryjne szczepy HIV-2 w różnych modelach komórkowych. Testy przeprowadzono w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach, uzyskując mediany wartości średniego stężenia skutecznego EC₅₀ w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml).²

Spektrum działania darunawiru obejmuje szeroki zestaw izolatów HIV-1 należących do grupy M (A, B, C, D, E, F, G) oraz grupy O, z medianami wartości EC₅₀ wahającymi się od <0,1 do 4,3 nM. Istotne jest, że wartości EC₅₀ są znacznie niższe od stężeń toksycznych dla komórek, które wynoszą od 87 μM do >100 μM, co wskazuje na dobry profil bezpieczeństwa terapeutycznego leku.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od 100 μM.”>3

Rozwój oporności

Badania oporności in vitro

Badania laboratoryjne wskazują, że rozwój oporności na darunawir w warunkach in vitro jest procesem długotrwałym, trwającym ponad 3 lata. Wyizolowane podczas tych badań wirusy były niezdolne do namnażania się w obecności darunawiru w stężeniach przekraczających 400 nM. Szczepy wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Co ciekawe, te konkretne mutacje nie tłumaczą w pełni mechanizmu zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir obserwowanej w badaniach selekcyjnych. ^{3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji.”>4}

Oporność w badaniach klinicznych

Analizy danych klinicznych z badań u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (TITAN, POWER 1, 2, 3 oraz DUET 1 i 2) wykazały, że odpowiedź wirologiczna na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce ulegała zmniejszeniu, gdy występowały co najmniej 3 mutacje związane z opornością na darunawir (tzw. Resistance-Associated Mutations – RAMs). Do kluczowych mutacji warunkujących oporność należą: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V. Te mutacje mogą występować już na początku leczenia lub rozwijać się w jego trakcie.⁵

Istotnym parametrem określającym wrażliwość wirusa na darunawir jest wartość krotności zmian (Fold Change – FC) EC₅₀. Określono kliniczne wartości graniczne dla tego parametru: dolny margines wynosi 10, a górny 40. Izolaty z FC ≤ 10 są uznawane za wrażliwe na lek, izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość, natomiast izolaty z FC > 40 są klasyfikowane jako oporne. ^{10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).”>6}

Warto podkreślić, że wirusy izolowane od pacjentów leczonych schematem darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u których wystąpiło niepowodzenie wirologiczne z odbicia, w większości przypadków nadal pozostawały wrażliwe na inny inhibitor proteazy – typranawir.⁷

Najrzadziej rozwój oporności na darunawir obserwuje się u pacjentów, którzy wcześniej nie byli poddawani terapii przeciwretrowirusowej i rozpoczynają leczenie darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.⁸

Wyniki badań klinicznych

Badanie TITAN

TITAN to randomizowane badanie porównujące skuteczność darunawiru/rytonawiru z lopinawirem/rytonawirem u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano odpowiedź wirologiczną (poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/ml) u 70,8% pacjentów w grupie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, w porównaniu do 60,3% w grupie lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę. Różnica między grupami wynosiła 10,5% (95% CI: 2,9-18,1), co potwierdza skuteczność darunawiru nie gorszą od komparatora (non-inferiority).⁹

Co istotne, skuteczność leku utrzymywała się również w dłuższym okresie obserwacji. W analizie z 96 tygodni leczenia stwierdzono poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/ml u 60,4% pacjentów w grupie darunawir/rytonawir w porównaniu do 55,2% w grupie lopinawir/rytonawir (różnica: 5,2%, 95% CI: -2,8–13,1).<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i <50 kopii/mL wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) w 48 tygodniu zarówno dla populacji ITT oraz OP. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA 10

Badanie ODIN

Badanie ODIN to randomizowane, otwarte badanie fazy III porównujące skuteczność dwóch schematów dawkowania darunawiru/rytonawiru u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej: 800/100 mg raz na dobę versus 600/100 mg dwa razy na dobę. Do badania kwalifikowani byli pacjenci bez mutacji DRV-RAM i z wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml.

Po 48 tygodniach leczenia odpowiedź wirologiczną (poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/ml) zaobserwowano u 72,1% pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę oraz u 70,9% pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Różnica między grupami wynosiła 1,2% (95% CI: -6,1; 8,5), co potwierdza skuteczność schematu dawkowania raz na dobę nie gorszą od schematu dawkowania dwa razy na dobę.¹¹

Należy jednak zauważyć, że schemat darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę nie jest zalecany u pacjentów z:

• jedną lub więcej mutacją związaną z opornością na darunawir (DRV-RAM)
• wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml
• liczbą komórek CD4+ < 100 x 10⁶/L

<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV- RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ cell count 12

Badania POWER 1 i POWER 2

Badania POWER 1 i POWER 2 to randomizowane badania kontrolowane porównujące darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy. Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż jedna terapia z inhibitorem proteazy.

Wyniki po 48 tygodniach wykazały znacznie wyższą skuteczność darunawiru/rytonawiru w porównaniu do grupy kontrolnej. Odpowiedź wirologiczną (HIV RNA < 50 kopii/ml) zaobserwowano u 45,0% pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir w porównaniu do 11,3% w grupie kontrolnej. Różnica między grupami wynosiła 33,7% (95% CI: 23,4%; 44,1%).<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Łączne dane z badań POWER 1 i POWER 2 Wyniki po 48 tygodniach HIV RNA 13

Obserwowano również istotną poprawę immunologiczną, wyrażoną jako średni wzrost liczby komórek CD4+ o 86 komórek/μl (95% CI: 57; 114) po 48 tygodniach leczenia darunawirem/rytonawirem.¹⁴

Skuteczność terapii utrzymywała się również po 96 tygodniach. Odpowiedź wirologiczną zaobserwowano u 38,9% pacjentów w grupie darunawir/rytonawir w porównaniu do 8,9% w grupie kontrolnej (różnica: 30,1%, 95% CI: 20,1; 40,0). Średni wzrost liczby komórek CD4+ wynosił 118 komórek/μl (95% CI: 83,9; 153,4).¹⁵

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Wśród 59 pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą supresję wirusową (< 50 kopii/ml) w tygodniu 48, 47 pacjentów (80% respondentów) nadal odpowiadało na leczenie w tygodniu 96.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (16

Genotyp i fenotyp a wyniki leczenia

Analizy wykazały, że wyjściowy genotyp i fenotyp (FC – fold change) darunawiru są czynnikami rokowniczymi odpowiedzi wirologicznej. Odpowiedź na leczenie zmniejsza się wraz ze wzrostem liczby mutacji oraz wartości FC darunawiru, co przedstawiono w poniższej tabeli:

<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 24 tygodniu) na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) według wyjściowego genotypuᵃ i wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF). Według analizy danych z badań POWER i DUET. Odpowiedź (HIV-1 RNA 17

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badanie DELPHI

Badanie DELPHI to otwarte badanie fazy II oceniające farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, które wcześniej otrzymywały terapię przeciwretrowirusową.

Po 48 tygodniach leczenia odpowiedź wirologiczną (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml) zaobserwowano u 47,5% (38 z 80) pacjentów, a średni wzrost liczby komórek CD4+ wynosił 147 komórek/μl.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="DELPHI darunawir/rytonawir n=80 HIV-1 RNA 18

Warto zauważyć, że zgodnie z algorytmem niepowodzeń TLOVR, u 24 (30,0%) pacjentów odnotowano niepowodzenie w terapii z przyczyn wirusologicznych, w tym u 17 (21,3%) wystąpił nawrót choroby, a 7 (8,8%) pacjentów nie zareagowało na leczenie.¹⁹

Badanie ARIEL

ARIEL to otwarte badanie fazy II oceniające właściwości farmakodynamiczne darunawiru/rytonawiru u młodszych dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, które wcześniej otrzymywały terapię przeciwretrowirusową. Badanie obejmowało dwie grupy pacjentów: o masie ciała od 10 kg do < 15 kg (otrzymujący darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę) oraz o masie ciała od 15 kg do < 20 kg (otrzymujący darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę).

Wyniki po 48 tygodniach wykazały wysoką skuteczność terapii w obu grupach wagowych:

• W grupie o masie ciała od 10 kg do < 15 kg (n=5) odpowiedź wirologiczną (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml) zaobserwowano u 80,0% pacjentów, a średni wzrost liczby komórek CD4+ wynosił 16 komórek/μl (procentowa zmiana: 4%).
• W grupie o masie ciała od 15 kg do < 20 kg (n=16) odpowiedź wirologiczną zaobserwowano u 81,3% pacjentów, a średni wzrost liczby komórek CD4+ wynosił 241 komórek/μl (procentowa zmiana: 4%).

<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="ARIEL darunawir/rytonawir od 10 kg do < 15 kg n=5 80,0% (4) 4 16 od 15 kg do 20

Należy podkreślić, że dostępne dane nie pozwalają na ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg.²¹

Stosowanie w ciąży i położnictwie

Bezpieczeństwo i skuteczność darunawiru/rytonawiru oceniano w specjalnym badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie), które otrzymywały darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu ze schematem podstawowym podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz po porodzie.

Wyniki badania wykazały, że:

• Odpowiedź wirologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach.
• Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu.
• Nie zidentyfikowano nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1.

²²