Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Dailiport

Stosowanie takrolimusu w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wymaga przestrzegania specjalnych środków ostrożności ze względu na znaczny potencjał immunosupresyjny oraz możliwe interakcje lekowe. Poniższe informacje zawierają szczegółowe wytyczne dla personelu medycznego dotyczące bezpiecznego stosowania produktu Dailiport u pacjentów po przeszczepieniu narządów.¹

Ryzyko związane z zamianą postaci takrolimusu

Dokumentowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną lub nadzorowaną zamianę takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na postać o przedłużonym uwalnianiu. Takie zamiany prowadziły do poważnych działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych powikłań wynikających ze zmienionej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać wyłącznie jeden produkt leczniczy zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmiana produktu zawierającego takrolimus lub modyfikacja schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa.²

Ograniczenia stosowania

Takrolimusu w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. Brak również wystarczających danych klinicznych o stosowaniu takrolimusu w postaci o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi lekami immunosupresyjnymi u dorosłych pacjentów oraz w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca.³

Monitorowanie parametrów klinicznych

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo kontrolować następujące parametry:

• ciśnienie tętnicze krwi ⁴
• elektrokardiogram (EKG)
• stan neurologiczny i wzrok
• stężenie glukozy we krwi na czczo
• stężenie elektrolitów, ze szczególnym uwzględnieniem potasu
• wskaźniki czynności wątroby i nerek
• parametry hematologiczne
• parametry krzepnięcia krwi
• stężenie białka w osoczu

W przypadku stwierdzenia klinicznie istotnych zmian w powyższych parametrach, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.⁵

Interakcje lekowe i monitorowanie stężenia takrolimusu

Inhibitory i induktory CYP3A4

Gdy takrolimus jest stosowany jednocześnie z substancjami, które mogą wchodzić z nim w interakcje, szczególnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna czy klarytromycyna) lub induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna), konieczne jest regularne monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi. Ma to na celu dostosowanie dawki, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek.⁶

Inhibitory glikoproteiny P

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. W takich przypadkach wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta. Może być konieczne dostosowanie dawki takrolimusu.⁷

Preparaty roślinne

Podczas leczenia produktem Dailiport należy bezwzględnie unikać preparatów zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) oraz innych preparatów ziołowych, które mogą wchodzić w interakcje z takrolimusem. Interakcje te mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i spadku jego skuteczności klinicznej lub do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi, co wiąże się z ryzykiem działania toksycznego.⁸

Cyklosporyna i inne interakcje

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Ponadto zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania takrolimusu u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali cyklosporynę.⁹

Należy unikać podawania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas podczas terapii takrolimusem.¹⁰

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych.¹¹

Szczepienia

Leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, co może skutkować zmniejszoną skutecznością szczepień podczas terapii takrolimusem. Należy bezwzględnie unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje u pacjentów przyjmujących takrolimus.¹²

Potencjalne powikłania i działania niepożądane

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

U pacjentów leczonych takrolimusem odnotowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Jest to poważne zdarzenie, które może zagrażać życiu lub prowadzić do ciężkiego stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących perforację należy natychmiast wdrożyć odpowiednie postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne.¹³

Ze względu na fakt, że stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku jej wystąpienia konieczne jest dodatkowe monitorowanie stężenia leku we krwi.¹⁴

Zaburzenia serca

U pacjentów otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu rzadko obserwowano przerost komór lub przerost przegrody serca, określane jako kardiomiopatie. Te same działania niepożądane mogą występować także podczas stosowania produktu Dailiport. W większości przypadków zmiany te były odwracalne i występowały, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maksymalne.¹⁵

Do czynników zwiększających ryzyko kardiomiopatii należą:

• wcześniej stwierdzona choroba serca
• stosowanie kortykosteroidów
• nadciśnienie tętnicze
• zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• zakażenia
• zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki

Pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, leczonych dużymi dawkami leków immunosupresyjnych, należy regularnie monitorować przy użyciu metod takich jak echokardiografia lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Dailiport lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego.¹⁶

Takrolimus może powodować wydłużenie odstępu QT i wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak:¹⁷

• wydłużenie odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym)
• zastoinowa niewydolność serca
• bradyarytmia
• zaburzenia elektrolitowe
• rozpoznany lub podejrzewany zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT
• jednoczesne przyjmowanie leków wydłużających odstęp QT
• stosowanie leków wywołujących zaburzenia elektrolitowe
• stosowanie leków zwiększających ekspozycję na takrolimus

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem odnotowano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Ryzyko rozwoju tych zaburzeń wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu innych leków immunosupresyjnych, takich jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab).¹⁸

Szczególnie narażeni są pacjenci, u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA). W tej grupie pacjentów zaleca się wykonanie badań serologicznych na obecność EBV-VCA przed rozpoczęciem leczenia produktem Dailiport. Podczas terapii wskazane jest monitorowanie przy użyciu metody łańcuchowej reakcji polimerazy (EBV-PCR). Należy pamiętać, że dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.¹⁹

Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, dokładne ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych podczas stosowania takrolimusu nie jest znane. Ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych, pacjenci powinni ograniczać ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV poprzez noszenie odpowiedniej odzieży ochronnej oraz stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o wysokim współczynniku ochrony.²⁰

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są w większym stopniu narażeni na różne zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe). Do najważniejszych należą:²¹

• zakażenie cytomegalowirusem (CMV)
• nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK
• postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC
• zakażenia wirusami zapalenia wątroby (reaktywacja WZW typu B i C oraz nowe zakażenia WZW typu E, które może przekształcić się w zapalenie przewlekłe)

Zakażenia te są często powiązane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych powikłań, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te stany w diagnostyce różnicowej pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub występują objawy neurologiczne. Zarówno zapobieganie, jak i leczenie tych zakażeń należy prowadzić zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.²²

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano wystąpienie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjenta przyjmującego takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak:

• ból głowy
• zaburzenia stanu psychicznego
• drgawki
• zaburzenia widzenia

należy niezwłocznie wykonać badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). W przypadku potwierdzenia diagnozy PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po wdrożeniu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.²³

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, które w niektórych przypadkach prowadziły do utraty wzroku. Czasami zmiana immunosupresji na alternatywny lek pozwalała rozwiązać ten problem. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania takich objawów jak:

• zmiany w ostrości wzroku
• zmiany w widzeniu kolorów
• niewyraźne widzenie
• ubytki w polu widzenia

W przypadku wystąpienia powyższych objawów wskazana jest szybka ocena stanu pacjenta i w razie potrzeby konsultacja okulistyczna.²⁴

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów leczonych takrolimusem notowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy ci pacjenci wykazywali czynniki ryzyka PRCA, takie jak:

• zakażenie parwowirusem B19
• choroba podstawowa
• stosowanie jednocześnie leków związanych z rozwojem PRCA

W przypadku wystąpienia niedokrwistości należy rozważyć PRCA w diagnostyce różnicowej.²⁵

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez odpowiedniej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Szczególnej, ścisłej kontroli wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może u nich zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki takrolimusu.²⁶

Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć, gdy takrolimus jest stosowany jednocześnie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli to możliwe, należy unikać takiego połączenia. Gdy jednoczesne podawanie jest nieuniknione, konieczne jest ścisłe monitorowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi oraz czynności nerek, a w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności należy rozważyć zmniejszenie dawki.²⁷

Specjalne grupy pacjentów

Doświadczenie kliniczne jest ograniczone u pacjentów ras innych niż biała oraz u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. w przypadku ponownego przeszczepienia lub obecności przeciwciał reaktywnych w panelu [PRA]).²⁸

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.²⁹

Substancje pomocnicze i związane z nimi ostrzeżenia

Tusz użyty do oznakowania kapsułek zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję należy ocenić stosunek ryzyka i nasilenia reakcji nadwrażliwości do korzyści z zastosowania produktu Dailiport.³⁰