Właściwości farmakodynamiczne
Dailiport 1 mg

Mechanizm działania takrolimusu

Takrolimus (Tacrolimusum) jest silnie działającym lekiem immunosupresyjnym, którego właściwości farmakodynamiczne opierają się na specyficznym mechanizmie molekularnym. Lek wiąże się z białkiem cytozolowym FKBP12, co prowadzi do wewnątrzkomórkowej kumulacji substancji czynnej. Utworzony kompleks FKBP12-takrolimus w sposób swoisty i kompetycyjny wiąże się z kalcyneuryną i hamuje jej aktywność. Ten proces skutkuje zależnym od wapnia hamowaniem szlaków przekazywania sygnałów w limfocytach T, co zapobiega transkrypcji określonej grupy genów odpowiedzialnych za produkcję limfokin.¹

Działanie immunosupresyjne

Aktywność immunosupresyjna takrolimusu została potwierdzona zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Lek wykazuje wielokierunkowe działanie hamujące na układ odpornościowy, w szczególności:

• Hamuje wytwarzanie cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu
• Blokuje aktywację komórek T
• Hamuje proliferację komórek B zależną od pomocniczych komórek T
• Ogranicza wytwarzanie limfokin (takich jak interleukina-2, interleukina-3 i γ-interferon)
• Hamuje ekspresję receptora dla interleukiny-2

To wielopoziomowe działanie immunosupresyjne sprawia, że takrolimus stanowi skuteczną opcję terapeutyczną w zapobieganiu odrzucania przeszczepów narządowych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w przeszczepieniu wątroby

W badaniach klinicznych oceniających skuteczność takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu (podawanego raz na dobę) w porównaniu z takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (podawanym dwa razy na dobę) po przeszczepieniu wątroby de novo, objęto obserwacją 471 pacjentów. Obydwa preparaty stosowano w skojarzeniu z kortykosteroidami. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w pierwszych 24 tygodniach po transplantacji wynosił 32,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=237) i 29,3% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=234). Różnica między grupami wyniosła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]), co wskazuje na porównywalną skuteczność obu form leku.³

Roczna przeżywalność pacjentów była zbliżona w obu grupach i wynosiła 89,2% w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu oraz 90,8% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu. W trakcie badania zmarło 25 pacjentów leczonych takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (14 kobiet, 11 mężczyzn) i 24 pacjentów otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (5 kobiet, 19 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło odpowiednio 85,3% i 85,6%, co potwierdza porównywalną skuteczność obu preparatów.⁴

Skuteczność w przeszczepieniu nerki

W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu oraz takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu (oba leki w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami) uczestniczyło 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po transplantacji wynosił 18,6% w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (N=331) i 14,9% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=336). Różnica wynosiła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]).⁵

Roczna przeżywalność pacjentów wynosiła 96,9% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu i 97,5% w grupie leczonej takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu. Zmarło odpowiednio 10 pacjentów (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 8 pacjentów (3 kobiety, 5 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wynosiło 91,5% po zastosowaniu takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu i 92,8% po zastosowaniu takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu. Wyniki te wskazują na porównywalną efektywność obu form leku.⁶

Porównanie skuteczności z cyklosporyną

Porównano także skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, cyklosporyny i takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu (wszystkie stosowane w połączeniu z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi – bazyliksymabem, mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami) u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Częstość niepowodzenia terapii po 12 miesiącach (definiowanego jako zgon, odrzucenie przeszczepu, potwierdzone biopsją ostre odrzucanie lub utrata pacjenta z obserwacji) wynosiła:

• 14,0% u pacjentów otrzymujących takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=214)
• 15,1% u pacjentów otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=212)
• 17,0% u pacjentów otrzymujących cyklosporynę (N=212)

Różnica w leczeniu takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]), a w leczeniu takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z cyklosporyną -1,9% (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]).⁷

Roczna przeżywalność pacjentów wynosiła 98,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu, 95,7% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu i 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną. Zmarło 3 pacjentów leczonych takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (wszyscy mężczyźni), 10 pacjentów leczonych takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 6 pacjentów leczonych cyklosporyną (3 kobiety, 3 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło odpowiednio 96,7%, 92,9% i 95,7%.⁸

Skuteczność w innych rodzajach transplantacji

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu (podawanego dwa razy na dobę) w pierwotnej immunosupresji oceniano również u pacjentów po przeszczepieniu płuc, trzustki i jelita. Profil bezpieczeństwa preparatu był podobny do opisywanego w dużych badaniach, gdzie takrolimus stosowano w immunosupresji pierwotnej po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca.⁹

Skuteczność w przeszczepieniu płuc

W badaniach nad zastosowaniem takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu płuc uzyskano następujące wyniki:

Podsumowując, we wszystkich trzech badaniach dotyczących przeszczepienia płuc wykazano podobne współczynniki przeżywalności pacjentów. Liczba epizodów ostrego odrzucania przeszczepu była mniejsza u pacjentów leczonych takrolimusem, a w jednym badaniu stwierdzono znacząco mniejszą częstość zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików w grupie otrzymującej ten lek.¹⁰

Skuteczność w przeszczepieniu trzustki

W wieloośrodkowym badaniu oceniającym skuteczność takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu wzięło udział 205 pacjentów poddanych zabiegowi równoczesnego przeszczepienia trzustki i nerki. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n=103) lub cyklosporynę (n=102). Zgodnie z protokołem badania, początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie była dostosowywana tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne 8-15 ng/ml przed 5. dniem leczenia oraz 5-10 ng/ml po 6 miesiącach.¹¹

Przeżywalność trzustki po roku była istotnie większa u pacjentów leczonych takrolimusem (91,3%) w porównaniu z 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005). Natomiast przeżywalność przeszczepionej nerki była podobna w obu grupach. Co istotne, 34 pacjentów wymagało zmiany leku z cyklosporyny na takrolimus, podczas gdy tylko 6 pacjentów leczonych takrolimusem wymagało zmiany terapii. Wyniki te wskazują na wyraźną przewagę takrolimusu w ochronie przeszczepu trzustki.<sup data-drug="Dailiport" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeżywalność trzustki po roku była istotnie większa u pacjentów leczonych takrolimusem (91,3%) w porównaniu z 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę, (p12

Skuteczność w przeszczepieniu jelita

Dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania takrolimusu w immunosupresji pierwotnej po przeszczepieniu jelita obejmowały 155 pacjentów:

• 65 pacjentów po przeszczepieniu jelita
• 75 pacjentów po przeszczepieniu jelita i wątroby
• 25 pacjentów po przeszczepieniu wielonarządowym

Wszyscy pacjenci otrzymywali takrolimus i prednizon. Obliczone dla potrzeb ubezpieczeniowych współczynniki przeżywalności wynosiły po roku 75%, po 5 latach 54% i po 10 latach 42%. We wczesnym okresie leczenia dawka początkowa takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę.¹³

Co istotne, wyniki uzyskiwane w ciągu 11 lat obserwacji stale się poprawiały w miarę rosnącego doświadczenia klinicznego. Do poprawy wyników leczenia przeszczepu jelita przyczyniły się nowe metody postępowania, takie jak:

• Techniki wczesnego wykrywania zakażeń wirusem Epsteina-Barra (EBV) i cytomegalii (CMV)
• Augmentacja szpiku kostnego
• Uzupełniające stosowanie daklizumabu (antagonisty interleukiny-2)
• Stosowanie mniejszych dawek początkowych takrolimusu przy docelowych stężeniach minimalnych od 10 do 15 ng/ml
• Napromienianie przeszczepu alogenicznego

Te innowacyjne protokoły terapeutyczne istotnie wpłynęły na poprawę wyników przeżycia pacjentów po przeszczepieniu jelita leczonych takrolimusem.¹⁴

Klasyfikacja farmakologiczna

Takrolimus należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02.¹⁵ Ta klasyfikacja odzwierciedla zarówno wskazania kliniczne leku, jak i jego mechanizm działania na poziomie molekularnym.