Interakcje leku
Dailiport 1 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Takrolimus jest metabolizowany głównie przez izoenzym wątrobowy CYP3A4, a także podlega metabolizmowi żołądkowo-jelitowemu w ścianie jelita z udziałem tego samego izoenzymu. Substancje wpływające na aktywność CYP3A4 (zarówno inhibitory, jak i induktory) mogą znacząco modyfikować stężenie takrolimusu we krwi, odpowiednio je zwiększając lub zmniejszając¹.

Podczas stosowania takrolimusu jednocześnie z innymi lekami zaleca się ścisłe monitorowanie następujących parametrów:

• stężenia takrolimusu we krwi
• odstępu QT w badaniu EKG
• czynności nerek
• występowania działań niepożądanych

W przypadku istotnych zmian tych parametrów należy rozważyć przerwanie stosowania leku wchodzącego w interakcję lub odpowiednie dostosowanie dawki takrolimusu w celu utrzymania stałej ekspozycji².

Inhibitory CYP3A4 zwiększające stężenie takrolimusu we krwi

Liczne substancje lecznicze wykazują zdolność do hamowania aktywności izoenzymu CYP3A4, co prowadzi do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Mechanizm ten polega głównie na zwiększeniu biodostępności takrolimusu poprzez hamowanie jego metabolizmu w przewodzie pokarmowym, przy mniejszym wpływie na klirens wątrobowy³.

Silne interakcje obserwowano z:

• lekami przeciwgrzybiczymi – ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol, izawukonazol
• antybiotykiem makrolidowym – erytromycyna
• inhibitorami proteazy HIV – rytonawir, nelfinawir, sakwinawir
• inhibitorami proteazy HCV – telaprewir, boceprewir, połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem (stosowane z dazabuwirem lub bez)
• letermowirem – przeciwwirusowym działającym na wirusa cytomegalii (CMV)
• kobicystatem – zwiększającym farmakokinetykę
• inhibitorami kinazy tyrozynowej – nilotynib, imatynib

Jednoczesne stosowanie tych substancji wymaga zazwyczaj zmniejszenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów⁴.

Słabsze interakcje obserwowano z:

• klotrimazolem
• klarytromycyną, josamycyną
• blokerami kanału wapniowego – nifedypiną, nikardypiną, diltiazemem, werapamilem
• amiodaronem
• danazolem
• etynyloestradiolem
• omeprazolem
• nefazodonem
• produktami zawierającymi ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera)

⁵

W warunkach in vitro wykazano potencjalne hamowanie metabolizmu takrolimusu przez następujące substancje: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, (triacetylo)oleandomycyna⁶.

Szczególnej uwagi wymaga sok grejpfrutowy, który zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania⁷.

Również lanzoprazol i cyklosporyna mogą zwiększać stężenie takrolimusu w pełnej krwi przez hamowanie jego metabolizmu z udziałem CYP3A4⁸.

Interakcja z kannabidiolem

Kannabidiol (inhibitor P-glikoproteiny) może zwiększać stężenie takrolimusu we krwi. Mechanizm tej interakcji polega prawdopodobnie na hamowaniu jelitowej glikoproteiny P, co prowadzi do zwiększonej biodostępności takrolimusu⁹.

Podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem zaleca się:

• zachowanie szczególnej ostrożności
• ścisłe monitorowanie działań niepożądanych
• regularne kontrolowanie stężenia takrolimusu we krwi pełnej
• w razie potrzeby dostosowanie dawki takrolimusu

¹⁰.

Inne interakcje, które mogą zwiększać stężenie takrolimusu we krwi

Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, co może prowadzić do interakcji z innymi substancjami o dużym powinowactwie do białek osocza, takimi jak:

• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• doustne leki przeciwzakrzepowe
• doustne leki przeciwcukrzycowe

¹¹

Do innych potencjalnych interakcji, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus, należą:

• leki prokinetyczne (np. metoklopramid, cyzapryd)
• cymetydyna
• leki zawierające wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu

¹²

Induktory CYP3A4 zmniejszające stężenie takrolimusu we krwi

Substancje indukujące aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą prowadzić do znaczącego obniżenia stężenia takrolimusu we krwi, co może skutkować zmniejszeniem jego skuteczności terapeutycznej¹³.

Silne interakcje obserwowano z:

• ryfampicyną
• fenytoiną
• zielem dziurawca (Hypericum perforatum)

Jednoczesne stosowanie tych substancji zazwyczaj wymaga zwiększenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów¹⁴.

Klinicznie istotne interakcje obserwowano również z fenobarbitalem¹⁵.

Kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Z drugiej strony, duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu stosowane w leczeniu ostrego odrzucania przeszczepu mogą zarówno zwiększać, jak i zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi¹⁶.

Inne leki mogące zmniejszać stężenie takrolimusu to:

• karbamazepina
• metamizol
• izoniazyd

¹⁷

Szczególnej uwagi wymaga metamizol, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie takrolimusu i metamizolu może zmniejszyć stężenie takrolimusu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu tych leków oraz monitorowanie odpowiedzi klinicznej i/lub stężenia takrolimusu we krwi¹⁸.

Flukloksacylina, będąca słabym induktorem CYP3A4, może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi, zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków należy:

• monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi
• w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu
• ściśle monitorować czynność przeszczepu

¹⁹

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych

Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie takrolimusu i produktów leczniczych metabolizowanych przez ten izoenzym może wpływać na ich metabolizm²⁰.

Cyklosporyna: Jednoczesne podawanie takrolimusu i cyklosporyny wydłuża okres półtrwania cyklosporyny. Ponadto, może wystąpić synergistyczne (lub addycyjne) działanie nefrotoksyczne. Z tych powodów nie zaleca się podawania cyklosporyny w skojarzeniu z takrolimusem. Należy również zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę²¹.

Fenytoina: Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi²².

Hormonalne środki antykoncepcyjne: Takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy, zwiększając narażenie na hormony. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy wyborze metody zapobiegania ciąży²³.

Statyny: Wiedza o interakcji takrolimusu ze statynami jest ograniczona. Dostępne dane kliniczne sugerują, że farmakokinetyka statyn pozostaje w znacznym stopniu niezmieniona przez jednoczesne stosowanie takrolimusu²⁴.

W badaniach na zwierzętach wykazano, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania fenobarbitalu i fenazonu²⁵.

Interakcje z kwasem mykofenolowym

W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny (która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego) na takrolimus (który jest pozbawiony tego działania), ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać jego stężenie w osoczu i skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego²⁶.

Inne interakcje prowadzące do niekorzystnych skutków klinicznych

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może nasilać te działania. Dotyczy to m.in. następujących leków:

• aminoglikozydy
• inhibitory gyrazy
• wankomycyna
• kotrimoksazol
• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• gancyklowir
• acyklowir

²⁷

Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po jednoczesnym podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu z takrolimusem²⁸.

Interakcje związane z hiperkaliemią

Leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię. W związku z tym należy unikać stosowania:

• dużych dawek potasu
• leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren, spironolakton)

²⁹

Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas. W takich przypadkach zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi³⁰.

Interakcje ze szczepionkami

Leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, mogą zmieniać odpowiedź na szczepionki, a szczepienia wykonywane podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje³¹.

Interakcje takrolimusu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Dailiport nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach z alkoholem, należy rozważyć kilka istotnych aspektów związanych z jednoczesnym stosowaniem takrolimusu i alkoholu:

Wpływ na metabolizm wątrobowy: Zarówno takrolimus, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne przyjmowanie obu substancji może zwiększać obciążenie wątroby i potencjalnie wpływać na metabolizm takrolimusu.

Ryzyko nefrotoksyczności: Takrolimus może wykazywać działanie nefrotoksyczne. Alkohol, szczególnie spożywany w większych ilościach, może nasilać to działanie poprzez wpływ na funkcję nerek i gospodarkę wodno-elektrolitową.

Wpływ na układ nerwowy: Takrolimus może powodować neurotoksyczność, która może manifestować się drżeniem, bólami głowy czy zaburzeniami neurologicznymi. Alkohol może nasilać te działania niepożądane.

Hiperkaliemia: Takrolimus może zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Nadmierne spożycie alkoholu, prowadzące do odwodnienia lub zaburzeń elektrolitowych, może potencjalnie wpływać na gospodarkę potasową.

Z uwagi na powyższe czynniki, zaleca się unikanie spożywania alkoholu lub znaczne jego ograniczenie podczas terapii takrolimusem. W przypadku konieczności stosowania takrolimusu przez pacjentów spożywających alkohol, należy rozważyć bardziej intensywne monitorowanie funkcji wątroby, nerek oraz stężenia leku we krwi.

Tabela interakcji takrolimusu z innymi lekami