Właściwości farmakokinetyczne cyklezonidu

Preparat Cyxodil zawierający cyklezonid w postaci aerozolu inhalacyjnego (roztwór) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi. Lek występuje w zawiesinie z nośnikiem HFA-134a i etanolem, tworząc roztwór aerozolowy. Istotną cechą preparatu jest liniowa zależność między różnymi dawkami, dawką przypadającą na jedno uruchomienie inhalatora a ekspozycją ogólnoustrojową, co zapewnia przewidywalność działania terapeutycznego.¹

Wchłanianie

Badania z użyciem cyklezonidu znakowanego izotopem radioaktywnym wykazały, że po podaniu doustnym wchłanianie leku jest niecałkowite i wynosi 24,5%. Istotnym aspektem jest niska dostępność biologiczna zarówno samego cyklezonidu, jak i jego czynnego metabolitu po podaniu doustnym (odpowiednio <0,5% i <1%). Przeprowadzone badania scyntygraficzne z użyciem izotopu γ u zdrowych osób wykazały, że depozycja leku w płucach osiąga poziom 52%. Wyniki te potwierdzono w badaniach z zastosowaniem cyklezonidu podawanego za pomocą inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem, gdzie ogólnoustrojowa dostępność biologiczna czynnego metabolitu przekraczała 50%. Warto podkreślić, że część dawki cyklezonidu przyjmowanego wziewnie, która zostaje połknięta, nie przyczynia się istotnie do zwiększenia dawki wchłoniętej ogólnoustrojowo, ponieważ dostępność biologiczna czynnego metabolitu po podaniu doustnym jest minimalna (<1%).²

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu cyklezonidu zdrowym osobom obserwuje się szybką początkową fazę dystrybucji, co wynika z jego wysokiej lipofilności. Objętość dystrybucji cyklezonidu jest znaczna i wynosi średnio 2,9 l/kg. Lek charakteryzuje się także dużym całkowitym klirensem z surowicy (średnio 2,0 l/h/kg), co świadczy o efektywnym wychwycie substancji przez wątrobę. Zarówno cyklezonid, jak i jego czynny metabolit wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza – stopień wiązania wynosi odpowiednio średnio 99% dla cyklezonidu i 98-99% dla czynnego metabolitu. Oznacza to, że niemal cała ilość leku i jego czynnego metabolitu obecnych we krwi jest związana z białkami osocza.³

Metabolizm

Cyklezonid podlega w organizmie procesowi biotransformacji. Główny szlak metaboliczny obejmuje hydrolizę do biologicznie czynnego metabolitu, która zachodzi przy udziale esteraz znajdujących się w płucach. Dalszy metabolizm leku odbywa się w wątrobie. Badania z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że za przemiany cyklezonidu odpowiada głównie izoenzym CYP3A4, który przekształca substancję w nieaktywne metabolity hydroksylowe. Dodatkowo, w płucach wykrywano lipofilne estry będące produktami odwracalnej koniugacji czynnego metabolitu z kwasami tłuszczowymi, co może mieć znaczenie dla długotrwałego działania leku.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym i dożylnym, cyklezonid jest eliminowany z organizmu głównie poprzez wydalanie z kałem (67%). Tak wysoki odsetek świadczy o tym, że wydalanie z żółcią stanowi główną drogę eliminacji tej substancji z organizmu.⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Szczególne grupy pacjentów

Farmakokinetyka cyklezonidu została szczegółowo zbadana w różnych grupach pacjentów:

• Pacjenci chorzy na astmę oskrzelową – cyklezonid nie wykazuje zmian właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z łagodną astmą w porównaniu do osób zdrowych. Oznacza to, że sama choroba nie wpływa na przemiany leku w organizmie.⁶
• Osoby w podeszłym wieku – z dostępnych danych farmakokinetycznych wynika, że wiek nie ma istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na czynny metabolit cyklezonidu. Wskazuje to na możliwość stosowania leku w tej grupie wiekowej bez konieczności modyfikacji dawkowania.⁷
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – osłabiona czynność wątroby może istotnie wpływać na wydalanie kortykosteroidów, w tym cyklezonidu. W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby w przebiegu marskości wątroby zaobserwowano zwiększone stężenie czynnego metabolitu cyklezonidu w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby.⁸
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – ze względu na fakt, że czynny metabolit cyklezonidu nie jest wydalany przez nerki, nie przeprowadzano badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek. Sugeruje to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji dawkowania cyklezonidu.⁹

Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych