Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna preparatu Coxitex (dostępnego w dawkach 30 mg, 60 mg, 90 mg i 120 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów, jakim podlega etorykoksyb w organizmie ludzkim.¹

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się doskonałą absorpcją z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym sięga około 100%, co świadczy o niemal całkowitym wchłanianiu substancji czynnej. Po podaniu dawki 120 mg raz na dobę osobom dorosłym na czczo, w stanie stacjonarnym obserwuje się maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax= 3,6 µg/ml) po około 1 godzinie od przyjęcia leku (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24 h) wynosi 37,8 µg∙h/ml. W zakresie dawek stosowanych klinicznie etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza proporcjonalny wzrost parametrów farmakokinetycznych wraz ze zwiększaniem dawki.²

Spożywanie posiłków wpływa na parametry wchłaniania etorykoksybu. Podanie leku z posiłkiem bogatotłuszczowym powoduje zmniejszenie Cmax o 36% oraz wydłużenie Tmax o 2 godziny, jednak nie ma to istotnego znaczenia klinicznego. W badaniach klinicznych etorykoksyb podawano niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Etorykoksyb w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 92% w zakresie stężeń od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Badania na zwierzętach wykazały, że etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów.⁴

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej, co świadczy o znaczącym udziale metabolizmu w eliminacji leku. Główny szlak metaboliczny polega na tworzeniu pochodnej 6′-hydroksymetylowej i jest katalizowany przez enzymy CYP. CYP3A4 odgrywa istotną rolę w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazały również udział innych izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, w głównym szlaku metabolicznym, jednak ich ilościowy udział in vivo nie został określony.⁵

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Najważniejszym z nich jest pochodna kwasu 6′-karboksylowego, powstająca w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Warto podkreślić, że główne metabolity nie wykazują znaczącego działania hamującego wobec COX-2 lub wykazują jedynie słabe działanie inhibicyjne. Żaden z metabolitów nie hamuje aktywności COX-1.⁶

Eliminacja

Eliminacja etorykoksybu odbywa się głównie poprzez przemiany metaboliczne, a następnie wydalanie nerkowe metabolitów. Po dożylnym podaniu znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu w dawce 25 mg, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% leku wykrywano w formie niezmienionej.⁷

Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego raz na dobę w dawce 120 mg. Wskaźnik kumulacji wynosi około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym dawki 25 mg oszacowano na około 50 ml/min.⁸

Parametry farmakokinetyczne w wybranych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka etorykoksybu u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki obserwowanej u osób młodych. Nie ma konieczności dostosowywania dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.⁹

Różnice między płciami

Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce etorykoksybu pomiędzy mężczyznami i kobietami. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne u obu płci.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Funkcjonowanie wątroby ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne etorykoksybu:

• Pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę wykazywali zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi przyjmującymi tę samą dawkę.¹¹
• Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych przyjmujących 60 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę w tej grupie pacjentów.¹²
• Brak jest danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh).¹³

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie nie różni się istotnie od farmakokinetyki obserwowanej u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji etorykoksybu (klirens kreatyniny podczas dializy wynosi około 50 ml/min).¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etorykoksybu u dzieci poniżej 12 roku życia nie była badana. Natomiast przeprowadzono badania farmakokinetyczne w grupie młodzieży (12-17 lat), które wykazały, że:

• U osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, parametry farmakokinetyczne były zbliżone do tych obserwowanych u osób dorosłych otrzymujących 90 mg raz na dobę.¹⁵
• U osób o masie ciała powyżej 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, farmakokinetyka była porównywalna z farmakokinetyka u osób dorosłych przyjmujących tę samą dawkę.¹⁶

Należy podkreślić, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etorykoksybu u dzieci i młodzieży nie zostały ostatecznie ustalone.¹⁷