Właściwości farmakodynamiczne
Coxitex 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Coxitex

Etorykoksyb, substancja czynna leku Coxitex, należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby (kod ATC: M01AH05). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz danych dotyczących skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych wykazano, że etorykoksyb stosowany w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez równoczesnego hamowania COX-1. Dzięki tej selektywności lek nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku oraz nie wpływa negatywnie na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę prostaglandyn i występuje w dwóch izoformach: COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki zapalne i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Dodatkowo, COX-2 pełni istotne funkcje fizjologiczne, uczestnicząc w:

• procesie owulacji
• zagnieżdżaniu się komórki jajowej
• zamknięciu przewodu tętniczego u płodu
• regulacji czynności nerek
• regulacji funkcji ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może również brać udział w procesie gojenia się wrzodów. Enzym ten wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie jego związku z procesem gojenia się wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna etorykoksybu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, obejmujących pacjentów z różnymi schorzeniami reumatologicznymi.

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów etorykoksyb w dawce 60 mg stosowany raz dziennie powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu oraz w ocenie przebiegu choroby dokonywanej przez pacjentów. Korzystne działanie leku obserwowano już w drugiej dobie terapii i utrzymywało się przez okres do 52 tygodni.⁴

Badania z etorykoksybem w niższej dawce (30 mg raz na dobę) również wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. Natomiast w badaniach porównujących różne dawki etorykoksybu, dawka 60 mg wykazała znacznie większą poprawę niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁵

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, stosowany raz na dobę, powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu, stanu zapalnego oraz poprawę zdolności do poruszania się. Korzystne działanie leku utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia w badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg.⁶

W porównawczym badaniu dawek 60 mg i 90 mg, obie dawki okazały się skuteczniejsze niż placebo, jednak dawka 90 mg była bardziej efektywna niż 60 mg w ogólnej ocenie bólu dokonywanej przez pacjentów, ze średnią poprawą -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm) na 100 mm wizualnej skali analogowej.⁷

Dna moczanowa

W przypadku zaostrzeń stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany raz na dobę przez 8 dni wykazał skuteczność porównywalną do indometacyny (50 mg trzy razy na dobę) w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego. Zauważalne zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁸

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Etorykoksyb w dawce 90 mg, stosowany raz na dobę u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę funkcjonalną. Korzyści kliniczne obserwowano już w drugim dniu terapii i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia.⁹

W kolejnym badaniu porównano skuteczność dawek 60 mg i 90 mg etorykoksybu z naproksenem w dawce 1000 mg na dobę. Obie dawki etorykoksybu wykazały podobną skuteczność w porównaniu do naproksenu. U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm) na wizualnej skali analogowej.¹⁰

Ból pooperacyjny

Etorykoksyb badano również w leczeniu bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych. W dawce 90 mg podawanej raz na dobę przez maksymalnie 3 dni, lek wykazał skuteczność przeciwbólową porównywalną do ibuprofenu w dawce 600 mg (TOPAR6: 16,11 vs. 16,39; P=0,722) i znacząco większą niż paracetamol/kodeina w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) oraz placebo (6,84; P<0,001) w podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu na początku badania.<sup data-drug="Coxitex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P11

Odsetek pacjentów wymagających stosowania leków doraźnych w pierwszych 24 godzinach terapii był wyraźnie niższy w grupie otrzymującej etorykoksyb (40,8%) w porównaniu z placebo (76,2%), porównywalny do grupy leczonej paracetamolem/kodeiną (46,7%) i nieco wyższy niż w grupie leczonej ibuprofenem (25,5%). W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu wynosiła 28 minut od przyjęcia leku.¹²

Bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu zostało dokładnie zbadane w ramach wielonarodowościowego długotrwałego programu badawczego MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), który obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania z aktywną kontrolą: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹³

Program MEDAL

Badanie MEDAL było skoncentrowane na ocenie wyników dotyczących układu sercowo-naczyniowego i objęło 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS. Pacjenci otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano jedynie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁴

Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję etorykoksybu i diklofenaku przez układ żołądkowo-jelitowy. Badanie EDGE objęło 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5 razy większa niż zalecana w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca. Badanie EDGE II objęło 4 086 pacjentów z RZS, leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca.¹⁵

Łącznie w programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca), przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych przez ponad 24 miesiące. Pacjenci włączeni do programu mieli zróżnicowane wyjściowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, którzy w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania przebyli operację pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórną interwencję wieńcową.¹⁶

Bezpieczeństwo ogólne

Kluczowe wnioski dotyczące bezpieczeństwa z programu MEDAL obejmują następujące aspekty:

• Nie stwierdzono znaczących różnic w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem.
• Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej podczas stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki.
• Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby występowały znacznie częściej u pacjentów leczonych diklofenakiem niż etorykoksybem.
• Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku etorykoksybu niż diklofenaku.

¹⁷

Bezpieczeństwo układu sercowo-naczyniowego

Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna między grupą otrzymującą etorykoksyb a grupą leczoną diklofenakiem. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych między etorykoksybem a diklofenakiem w żadnej z badanych podgrup, niezależnie od wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg było podobne.¹⁸

Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność całkowita były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem.¹⁹

Zdarzenia związane z funkcją serca i nerek

W badaniu MEDAL około 50% pacjentów miało stwierdzone nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. W tym badaniu częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była istotnie statystycznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie przyjmującej diklofenak.²⁰

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zarówno przypadki przerwania leczenia, jak i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg. Natomiast częstość ta była większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg, przy czym różnica ta była statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem dla pacjentów z ChZS w badaniu MEDAL.²¹

Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzenia ciężkie wymagające hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, a efekt ten był zależny od dawki.²²

Także częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem, i była zależna od dawki. Różnica ta była statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg, ale nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg.²³

Wyniki dotyczące działań niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu MEDAL.²⁴

W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dla etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), ogółem częstość przypadków przerwania leczenia wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęków i do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca. Większą częstość przypadków przerwania leczenia obserwowano u pacjentów leczonych dawką 90 mg niż dawką 60 mg etorykoksybu.²⁵