Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cortiment MMX

Produkt leczniczy Cortiment MMX, zawierający 9 mg budezonidu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu toksykologicznego i farmakologicznego substancji czynnej przed wprowadzeniem jej do stosowania u ludzi.¹

Badania porównawcze z innymi postaciami budezonidu

Przeprowadzono przedkliniczne pomostowe badania toksykologiczne i toksykokinetyczne na makakach jawajskich (Macaca fascicularis), w których porównano tabletki Cortiment MMX z istniejącą postacią budezonidu o przedłużonym uwalnianiu (Entocort EC, 3 mg, kapsułki, AstraZeneca). Wyniki tych badań potwierdziły, że tabletki Cortiment MMX powodują opóźnienie narażenia maksymalnego oraz mniejsze narażenie całkowite organizmu na substancję czynną w porównaniu z istniejącą postacią budezonidu, przy zachowaniu porównywalnego profilu toksykologicznego.²

Profil toksykologiczny budezonidu

Badania przedkliniczne wykazały, że budezonid wywiera działania farmakologiczne charakterystyczne dla glikokortykosteroidów, jednak o mniejszym nasileniu w porównaniu z innymi lekami z tej grupy. Zaobserwowano następujące efekty działania budezonidu:³

• Zwiększenie masy ciała – efekt łagodniejszy lub podobny w porównaniu z innymi glikokortykosteroidami
• Zanik kory nadnerczy – o mniejszym nasileniu niż w przypadku innych leków z tej grupy
• Zanik grasicy – łagodniejszy w porównaniu z innymi glikokortykosteroidami
• Wpływ na liczbę leukocytów – o łagodniejszym przebiegu lub podobny do innych leków z tej grupy

Należy zaznaczyć, że podobnie jak w przypadku innych glikokortykosteroidów, nasilenie tych działań u ludzi może zależeć od dawki, czasu trwania terapii oraz leczonego schorzenia.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach przedklinicznych oceniono wpływ budezonidu na funkcje rozrodcze oraz rozwój płodów. Stwierdzono, że:⁵

1. Płodność – budezonid nie wpływał na płodność u szczurów, co stanowi korzystny aspekt profilu bezpieczeństwa tego leku
2. Działanie teratogenne – podobnie jak inne glikokortykosteroidy, budezonid podawany ciężarnym samicom szczurów i królików wywoływał:
   • Śmierć płodów
   • Nieprawidłowości rozwojowe płodów, w tym:
     • Mniejszą liczebność miotu
     • Wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu
     • Nieprawidłowości układu szkieletowego

W literaturze przedmiotu zgłaszano przypadki rozszczepu podniebienia u zwierząt poddanych działaniu niektórych glikokortykosteroidów. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi nie zostało jednak jednoznacznie ustalone.⁶

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzono szereg badań in vitro i in vivo oceniających potencjał mutagenny budezonidu. W żadnym z tych badań nie wykazano działania mutagennego badanej substancji, co sugeruje brak potencjału do wywoływania mutacji genetycznych.⁷

W badaniach nad potencjałem rakotwórczym budezonidu zaobserwowano następujące zjawiska:⁸

• W badaniach na szczurach otrzymujących przewlekle budezonid obserwowano nieznacznie zwiększoną liczbę ognisk z komórek bazofilowych w wątrobie
• W badaniach rakotwórczości stwierdzono zwiększoną częstość występowania:
  • Pierwotnych nowotworów wywodzących się z komórek wątroby
  • Gwiaździaków (u samców szczura)
  • Nowotworów sutka (u samic szczura)

Występowanie tych nowotworów jest prawdopodobnie związane z mechanizmami specyficznymi dla gryzoni, takimi jak:⁹

• Działanie na specyficzne receptory hormonów steroidowych
• Zwiększone obciążenie metaboliczne wątroby
• Działanie anaboliczne na wątrobę

Te same efekty zaobserwowano również w badaniach na szczurach prowadzonych z innymi glikokortykosteroidami, co sugeruje, że jest to efekt klasy leków charakterystyczny dla tych gatunków zwierząt, niekoniecznie odnoszący się do ludzi.¹⁰