Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Farmakokinetyka lewocetyryzyny charakteryzuje się przebiegiem liniowym, niezależnym od dawki i czasu oraz wykazuje małą zmienność osobniczą. Profil farmakokinetyczny w przypadku podania samego enancjomeru jest taki sam, jak w przypadku podania cetyryzyny. Co istotne, podczas procesów wchłaniania i eliminacji leku nie dochodzi do odwrócenia chiralności.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna wchłania się szybko i w znacznym stopniu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje stosunkowo szybko – około 0,9 h po podaniu preparatu. Stan stacjonarny jest osiągany po dwóch dniach regularnego stosowania leku. Stężenia maksymalne wynoszą zwykle 270 ng/ml po jednorazowym podaniu dawki 5 mg oraz 308 ng/ml po wielokrotnym doustnym podaniu tej samej dawki. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania leku nie zależy od dawki ani od przyjmowania pokarmu, natomiast maksymalne stężenie jest zmniejszone i występuje później, gdy lek jest przyjmowany z posiłkiem.²

Dystrybucja

Aktualnie nie ma dostępnych danych dotyczących tkankowej dystrybucji lewocetyryzyny u ludzi oraz przenikania substancji przez barierę krew-mózg. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych (szczury i psy) wykazały, że największe stężenia leku stwierdzono w wątrobie i nerkach, natomiast najmniejsze w ośrodkowym układzie nerwowym.³

U ludzi lewocetyryzyna w znacznym stopniu (90%) wiąże się z białkami osocza. Dystrybucja leku jest ograniczona, co potwierdza stosunkowo niewielka objętość dystrybucji wynosząca 0,4 l/kg.⁴

Metabolizm

Lewocetyryzyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem w organizmie człowieka – mniej niż 14% dawki podlega przemianom metabolicznym. Z tego powodu różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub równoczesnego przyjmowania inhibitorów enzymów są uważane za mało istotne klinicznie. Zidentyfikowane szlaki metaboliczne lewocetyryzyny obejmują:

• utlenianie pierścienia aromatycznego
• N- i O-dealkilację
• sprzęganie z tauryną

Reakcje dealkilacji przebiegają głównie z udziałem izoenzymu CYP 3A4, natomiast utlenianie pierścienia aromatycznego zachodzi przy udziale licznych i/lub niezidentyfikowanych izoenzymów CYP. Warto podkreślić, że lewocetyryzyna w stężeniach znacznie większych niż stężenia maksymalne występujące po podaniu dawki doustnej 5 mg, nie ma wpływu na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na słaby metabolizm i brak możliwości hamowania metabolizmu, interakcje lewocetyryzyny z innymi substancjami są mało prawdopodobne.⁵

Eliminacja

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi średnio 7,9 ± 1,9 godziny. Średni pozorny całkowity klirens u dorosłych został określony na poziomie 0,63 ml/min/kg masy ciała. Substancja czynna i jej metabolity wydalane są głównie z moczem, średnio 85,4% dawki, natomiast z kałem wydalane jest tylko 12,9% dawki. Mechanizm eliminacji nerkowej lewocetyryzyny obejmuje zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁶

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny z organizmu wykazuje silną zależność od klirensu kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny w zależności od klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest znacząco zmniejszony – o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Warto zauważyć, że ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy jest stosunkowo niewielka i wynosi mniej niż 10%.<sup data-drug="Contrahist Allergy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozorny klirens lewocetyryzyny z organizmu zależy od klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny w zależności od klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80%, w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 7

Dzieci i młodzież

Dane z badania oceniającego farmakokinetykę u dzieci, w którym wzięło udział 14 dzieci w wieku od 6 do 11 lat, o masie ciała od 20 do 40 kg, którym podawano doustnie lewocetyryzynę w pojedynczej dawce 5 mg, wykazały istotne różnice w porównaniu z populacją dorosłych. Wartości stężenia maksymalnego (Cmax) i pola powierzchni pod krzywą zależności zmian stężenia leku od czasu (AUC) były około 2-krotnie większe niż u zdrowych dorosłych ochotników. Średnie stężenie Cmax osiągało wartość 450 ng/ml i było osiągane średnio po 1,2 godziny od podania. Ponadto u dzieci obserwowano:

• znormalizowany względem masy ciała klirens całkowity większy o 30% niż u dorosłych
• okres półtrwania eliminacji krótszy o 24% niż u osób dorosłych

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Jednak przeprowadzona retrospektywna analiza farmakokinetyczna w populacji liczącej 323 pacjentów (181 dzieci w wieku od 1 do 5 lat, 18 dzieci w wieku od 6 do 11 lat i 124 dorosłych w wieku od 18 do 55 lat), którzy otrzymywali lewocetyryzynę w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych od 1,25 mg do 30 mg, dostarczyła cennych informacji. Uzyskane dane wykazały, że przewidywane stężenie w osoczu po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 5 lat jest podobne do stężenia w osoczu osób dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg raz na dobę.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki lewocetyryzyny u osób w podeszłym wieku są ograniczone. W badaniu, w którym po wielokrotnym podaniu doustnym lewocetyryzyny w dawce 30 mg raz na dobę dziewięciu pacjentom w wieku 65–74 lat przez okres 6 dni, zaobserwowano, że klirens całkowity był o około 33% mniejszy niż u młodszych dorosłych. Badania nad cetyryzyną (racematem) wykazały, że jej rozkład jest zależny raczej od czynności nerek niż od wieku. Ta sama zależność dotyczy lewocetyryzyny, ponieważ zarówno lewocetyryzyna, jak i cetyryzyna są wydalane głównie z moczem. Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosować przede wszystkim do czynności nerek.⁹

Płeć

Wyniki badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u 77 pacjentów (40 mężczyzn, 37 kobiet) oceniono pod kątem ewentualnej zależności od płci. Zaobserwowano, że okres półtrwania lewocetyryzyny był nieznacznie krótszy u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) niż u mężczyzn (8,62 ± 1,84 godziny). Jednak klirens po podaniu doustnym dawki dostosowanej do masy ciała jest porównywalny u obu płci:

• u kobiet: 0,67 ± 0,16 ml/min/kg mc.
• u mężczyzn: 0,59 ± 0,12 ml/min/kg mc.

Z uwagi na te niewielkie różnice, u mężczyzn i kobiet z prawidłową czynnością nerek stosuje się takie same dawki dobowe, z zachowaniem takich samych odstępów pomiędzy dawkami.¹⁰

Rasa

Nie przeprowadzono szczegółowych badań nad wpływem rasy na działanie lewocetyryzyny. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę fakt, że lewocetyryzyna jest wydalana głównie przez nerki, a nie istnieją istotne, zależne od rasy różnice w klirensie kreatyniny, nie należy się spodziewać istnienia zależnych od rasy różnic we właściwościach farmakokinetycznych lewocetyryzyny. Dotychczasowe obserwacje kliniczne cetyryzyny (racematu) także nie wykazały związanych z rasą różnic w kinetyce tego leku.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Dotychczas nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne są natomiast dane dotyczące cetyryzyny (racematu). U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby), którym podawano 10 lub 20 mg cetyryzyny w dawce pojedynczej, obserwowano:

• wydłużenie okresu półtrwania o 50%
• zmniejszenie klirensu o 40% w porównaniu ze zdrowymi osobami

Dane te sugerują konieczność rozważenia modyfikacji dawkowania również w przypadku lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wpływ lewocetyryzyny na reakcje skórne wywołane przez histaminę nie wykazuje bezpośredniej korelacji ze stężeniem leku w osoczu. Oznacza to, że efekt terapeutyczny może utrzymywać się nawet przy zmiennych stężeniach leku we krwi.¹³