Właściwości farmakodynamiczne bisoprololu fumaranu

Bisoprolol fumaran, substancja czynna produktu leczniczego Concor Cor, należy do grupy wybiórczych beta-adrenolityków (kod ATC: C07AB07), wykazujących wysoki stopień selektywności wobec receptorów beta1-adrenergicznych. Charakteryzuje się unikatowym profilem farmakodynamicznym, który determinuje jego zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej oraz przewlekłej niewydolności serca.¹

Profil receptorowy i selektywność

Bisoprolol cechuje się wysoką selektywnością wobec receptorów beta1-adrenergicznych, przewyższającą znacznie zakres terapeutyczny. Lek jest pozbawiony wewnętrznego działania agonistycznego (tzw. wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej) oraz wykazuje jedynie nieznaczne działanie stabilizujące błony komórkowe. Istotną cechą farmakologiczną bisoprololu jest niewielkie powinowactwo do receptorów beta2 znajdujących się w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń oraz do receptorów beta2 odpowiedzialnych za regulację procesów metabolicznych. Ta charakterystyka sprawia, że bisoprolol w dawkach terapeutycznych na ogół nie wpływa na opór oskrzelowy ani na efekty metaboliczne zależne od receptorów beta2.²

Wpływ na układ krążenia

Działanie farmakodynamiczne bisoprololu na układ krążenia charakteryzuje się kilkoma istotnymi cechami:

• Brak wyraźnego ujemnego działania inotropowego – bisoprolol nie wywiera znaczącego negatywnego wpływu na kurczliwość mięśnia sercowego w stanie spoczynku³
• Szybkość działania – maksimum działania farmakologicznego osiągane jest po 3-4 godzinach od podania doustnego⁴
• Długi okres działania – ze względu na okres półtrwania w surowicy wynoszący 10-12 godzin, efekt terapeutyczny utrzymuje się ponad 24 godziny, co umożliwia wygodne dawkowanie raz na dobę⁵
• Opóźniony efekt przeciwnadciśnieniowy – maksymalne działanie hipotensyjne bisoprololu jest zazwyczaj osiągane po 2 tygodniach regularnego stosowania⁶

Mechanizm działania w chorobach układu krążenia

Bisoprolol wywiera złożony wpływ na układ sercowo-naczyniowy, który warunkuje jego skuteczność kliniczną. W przypadku doraźnego podania pacjentom z chorobą wieńcową bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol wywołuje następujące efekty hemodynamiczne:

• Zmniejszenie częstości skurczów serca
• Redukcja objętości wyrzutowej serca
• Obniżenie pojemności minutowej
• Zmniejszenie zużycia tlenu przez mięsień sercowy

Podczas długotrwałej terapii początkowy wzrost oporu obwodowego ulega zmniejszeniu, co również przyczynia się do efektu hipotensyjnego. Istotnym mechanizmem leżącym u podstawy działania przeciwnadciśnieniowego beta-adrenolityków, w tym bisoprololu, jest hamowanie aktywności reninowej osocza.⁷

W dławicy piersiowej i chorobie wieńcowej korzystne działanie bisoprololu wynika z blokady receptorów beta-adrenergicznych, co prowadzi do:

• Zwolnienia czynności serca
• Zmniejszenia kurczliwości mięśnia sercowego
• Redukcji zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen

Taki profil działania jest szczególnie korzystny u pacjentów z dławicą piersiową w przebiegu choroby wieńcowej.⁸

Skuteczność kliniczna bisoprololu

Nadciśnienie tętnicze i dławica piersiowa

Kontrolowane badania kliniczne z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub chorobą wieńcową dostarczyły dowodów na skuteczność bisoprololu w dawce 10 mg na dobę, która jest porównywalna z efektami terapeutycznymi osiąganymi przy zastosowaniu 100 mg atenololu lub 100 mg metoprololu na dobę. Wyniki te potwierdzają wysoką skuteczność bisoprololu przy znacznie niższej dawce w porównaniu do innych beta-adrenolityków, co może przekładać się na lepszą tolerancję leczenia.⁹

Przewlekła niewydolność serca

Skuteczność kliniczna bisoprololu w leczeniu stabilnej, przewlekłej niewydolności serca została potwierdzona w dwóch dużych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych: CIBIS II oraz CIBIS III.

Badanie CIBIS II

W badaniu CIBIS II uczestniczyło 2647 pacjentów ze stabilną, objawową niewydolnością serca i frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 35% ocenianą echokardiograficznie. Populacja badana charakteryzowała się następującym stopniem zaawansowania niewydolności serca według klasyfikacji NYHA:

• 83% pacjentów (n=2202) – klasa III NYHA
• 17% pacjentów (n=445) – klasa IV NYHA

Wyniki badania CIBIS II wykazały istotne korzyści kliniczne stosowania bisoprololu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca:

Dodatkowo wykazano istotną poprawę stanu klinicznego pacjentów ocenianego według klasyfikacji NYHA. Podczas włączania bisoprololu i zwiększania dawki pacjenci byli hospitalizowani z powodu:

• Bradykardii – 0,53% pacjentów
• Niedociśnienia – 0,23% pacjentów
• Ostrej dekompensacji niewydolności serca – 4,97% pacjentów

Co istotne, częstość hospitalizacji w grupie bisoprololu nie była większa niż w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74% dla wymienionych powyżej przyczyn), co świadczy o bezpieczeństwie stosowania leku w tej populacji pacjentów.¹⁰

Badanie CIBIS III

Badanie CIBIS III, które objęło 1010 pacjentów w wieku ≥ 65 lat z przewlekłą niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa II lub III wg NYHA) i obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (≤ 35%), miało na celu porównanie dwóch strategii rozpoczynania leczenia:

1. Monoterapia bisoprololem przez 6 miesięcy (dawka docelowa 10 mg raz na dobę), a następnie dodanie enalaprilu (dawka docelowa 10 mg dwa razy na dobę) przez kolejne 6-24 miesięcy
2. Odwrotna sekwencja leczenia – najpierw enalapril, potem dodanie bisoprololu

Każda grupa składała się z 505 pacjentów. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy badania obejmował śmiertelność całkowitą lub liczbę hospitalizacji.

Wyniki badania CIBIS III wykazały, że:

• Główny punkt końcowy wystąpił u 178 pacjentów (35,2%) w grupie leczonej najpierw bisoprololem w porównaniu z 186 pacjentami (36,8%) w grupie leczonej najpierw enalaprylem
• W grupie leczonej najpierw bisoprololem zmarło 65 pacjentów w porównaniu z 73 pacjentami w grupie leczonej najpierw enalaprylem (różnica nieistotna statystycznie, p=0,44)
• Hospitalizowano 151 pacjentów w grupie bisoprololu i 157 pacjentów w grupie enalaprilu (p=0,66)
• Liczba poważnych zdarzeń niepożądanych oraz suma wszystkich zdarzeń niepożądanych była zbliżona w obu grupach

Analiza danych z pierwszego roku badania ujawniła nieznamienny trend w kierunku zmniejszenia śmiertelności ogólnej o 31% we wstępnej monoterapii bisoprololem w porównaniu ze wstępną monoterapią enalaprylem. Szczególnie istotne było statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka nagłego zgonu o 46% (p=0,049) w ciągu pierwszego roku, co przyczyniało się do poprawy przeżywalności w grupie leczonej najpierw bisoprololem.¹¹

Podsumowując wyniki badania CIBIS III, obie strategie rozpoczynania leczenia przewlekłej niewydolności serca wykazały podobny odsetek występowania złożonego punktu końcowego (zgon i hospitalizacja). Zaobserwowano jednak trend w kierunku dłuższego okresu przeżywalności, przede wszystkim poprzez zmniejszenie liczby nagłych zgonów, w grupie leczonej najpierw bisoprololem. Wyniki badania wskazują jednoznacznie, że rozpoczynanie leczenia przewlekłej niewydolności serca bisoprololem jest równie skuteczne i bezpieczne jak enalaprylem, co daje klinicystom elastyczność w wyborze optymalnej strategii terapeutycznej.¹²