Właściwości farmakokinetyczne
Combodiab 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Combodiab

Produkt leczniczy Combodiab (50 mg sytagliptyny + 850 mg metforminy) wykazuje biorównoważność z jednocześnie podawanymi składnikami aktywnymi w postaci oddzielnych tabletek. Potwierdzono to w badaniu biorównoważności prowadzonym z udziałem osób zdrowych, gdzie wykazano, że stosowanie kombinacji sytagliptyna/chlorowodorek metforminy jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu fosforanu sytagliptyny i chlorowodorku metforminy w postaci oddzielnych tabletek.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana. Po dawce 100 mg u osób zdrowych maksymalne stężenie w osoczu krwi (C_max) osiągane jest w ciągu 1 do 4 godzin (mediana T_max). Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•h, a C_max osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Spożywanie posiłków bogatych w tłuszcze podczas przyjmowania leku nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny, dlatego może być ona podawana zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.²

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów C_max i C_24h nie zaobserwowano proporcjonalności względem dawki – wzrost C_max jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, a wzrost C_24h jest mniejszy.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – tylko 38% leku wiąże się odwracalnie z białkami.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm sytagliptyny ma ograniczone znaczenie w jej eliminacji. Lek jest wydalany przede wszystkim przez nerki w postaci niezmienionej (około 79% dawki). Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [¹⁴C] sytagliptyny, tylko około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w formie metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, występujących w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu.⁵

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sama sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [¹⁴C] sytagliptyny osobom zdrowym, cała podana dawka radioaktywna jest eliminowana w ciągu tygodnia – 87% z moczem i 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) sytagliptyny po doustnym podaniu dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalną kumulację po podaniu w dawkach wielokrotnych.⁷

Klirens nerkowy sytagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 ml/min. Eliminacja przez nerki odbywa się głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej, choć znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało jednoznacznie ustalone.⁸

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Badania z cyklosporyną (inhibitorem glikoproteiny p) wykazały jednak, że nie zmniejsza ona klirensu nerkowego sytagliptyny. Warto zaznaczyć, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.⁹

W warunkach in vitro, sytagliptyna nie hamuje transportu z udziałem OAT3 (IC₅₀=160 μM) ani glikoproteiny p (do stężeń 250 μM) w istotnych terapeutycznie stężeniach osoczowych. W badaniach klinicznych sytagliptyna wykazywała jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁰

Farmakokinetyka w grupach szczególnych – sytagliptyna

Farmakokinetyka sytagliptyny jest generalnie podobna u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2.¹¹

Zaburzenia czynności nerek: W badaniu z użyciem jednorazowej dawki (50 mg) u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek w porównaniu do zdrowych osób kontrolnych wykazano, że AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone:

• około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min)
• około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min)
• około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min)
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek

Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% leku zostaje usunięte podczas 3-4 godzinnego zabiegu hemodializy rozpoczętego 4 godziny po podaniu dawki.<sup data-drug="Combodiab" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednakże, ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>13}

Pacjenci w podeszłym wieku: Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Analizy farmakokinetyczne prowadzone na podstawie danych z badań fazy I i II wykazały, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁴

Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawkach 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Po podaniu dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była u tej populacji o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie prowadzono badań u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Combodiab" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 15

Inne charakterystyczne grupy pacjentów: Dostosowywanie dawki nie jest konieczne ze względu na płeć, rasę czy wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza danych populacyjnych z fazy I i II wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁶

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (T_max) jest osiągane po około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po przyjęciu dawki doustnej, niewchłonięta część dawki stanowiąca 20-30% jest odzyskiwana z kału.¹⁷

Dystrybucja metforminy

Metformina tylko w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, które stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji. Maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie. Średnia objętość dystrybucji (V_d) metforminy mieści się w zakresie 63-276 litrów.¹⁸

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.¹⁹

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie zarówno poprzez przesączanie kłębkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>20}

Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych sytagliptyny i metforminy