Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Combodiab 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego Combodiab

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Combodiab (50 mg sytagliptyny + 850 mg metforminy chlorowodorku) opierają się zarówno na badaniach kombinacji substancji czynnych, jak i na badaniach przeprowadzonych oddzielnie dla sytagliptyny oraz metforminy. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono kompleksowych badań na zwierzętach z wykorzystaniem gotowego produktu leczniczego Combodiab.¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny z metforminą

W 16-tygodniowych badaniach przeprowadzonych na psach, którym podawano albo wyłącznie metforminę, albo metforminę w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego w przypadku terapii łączonej. Badania te wykazały brak działań niepożądanych (NOEL – no observed effect level) przy narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6-krotnie poziom narażenia człowieka oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5-krotnie poziom narażenia u ludzi.²

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie sytagliptyny

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki u gryzoni przy narażeniu organizmu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Przy narażeniu 19-krotnie wyższym niż narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu toksycznego na te narządy.³

Przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję w warunkach klinicznych, obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów. W 14-tygodniowym badaniu na szczurach nie stwierdzono natomiast żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁴

Objawy neurologiczne i mięśniowe

U psów przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Wśród nich wystąpiły takie symptomy jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy ekspozycji przekraczającej około 23-krotnie narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry przy narażeniu 6-krotnie wyższym niż ekspozycja kliniczna.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość

W badaniach przedklinicznych nie wykazano działania genotoksycznego sytagliptyny. Substancja ta nie wykazywała również właściwości rakotwórczych u myszy.⁶

U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Nie zaobserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed i podczas parzenia się. Również w badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.⁸

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Istotnym odkryciem jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1.¹⁰

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹¹

Ocena potencjalnych zagrożeń dla pacjentów w oparciu o dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne dla produktu Combodiab wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa obu substancji czynnych w dawkach odpowiadających dawkom terapeutycznym u ludzi. Nie zaobserwowano synergistycznego działania toksycznego przy jednoczesnym stosowaniu sytagliptyny i metforminy. Efekty toksyczne sytagliptyny obserwowano głównie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na ograniczone znaczenie tych obserwacji w warunkach klinicznych.¹²