Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania farmakologiczne potwierdzają, że równoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie powoduje istotnych zmian w farmakokinetyce obu substancji czynnych produktu Combodiab. Należy jednak pamiętać, że nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji samego produktu leczniczego Combodiab z innymi lekami, a opierano się na badaniach przeprowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych – sytagliptyny i metforminy.¹

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Interakcje z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii produktem Combodiab jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Ryzyko to jest szczególnie wysokie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub współistniejących zaburzeń czynności wątroby. Alkohol etylowy może nasilać działanie metforminy na metabolizm mleczanów, co stanowi bezpośrednie zagrożenie życia pacjenta.²

Interakcje ze środkami kontrastowymi zawierającymi jod

Stosowanie produktu leczniczego Combodiab musi zostać bezwzględnie przerwane przed lub podczas badania obrazowego z wykorzystaniem jodowych środków kontrastowych. Wznowienie leczenia nie może nastąpić wcześniej niż po 48 godzinach od badania i jest uzależnione od ponownej oceny funkcji nerek, która musi wykazać stabilne parametry nerkowe. Nieprzestrzeganie tych zaleceń może prowadzić do poważnych powikłań, w tym ostrej niewydolności nerek.³

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności

Leki wpływające na czynność nerek

Szczególnej uwagi wymaga jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, co zwiększa ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Do takich leków należą:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) – mogą powodować zmniejszenie przepływu nerkowego i nasilać retencję płynów
• Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) – mogą wpływać na funkcję kłębuszków nerkowych
• Antagoniści receptora angiotensyny II – podobnie jak inhibitory ACE oddziałują na filtrację kłębuszkową
• Leki moczopędne, szczególnie pętlowe – mogą prowadzić do odwodnienia i pogorszenia funkcji nerek

Podczas rozpoczynania terapii lub stosowania powyższych leków jednocześnie z metforminą zawartą w produkcie Combodiab, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek w celu wczesnego wykrycia ewentualnych zaburzeń.⁴

Interakcje z inhibitorami transporterów nerkowych

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych, które uczestniczą w wydalaniu metforminy, może prowadzić do zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę i zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej. Szczególną uwagę należy zwrócić na inhibitory:

• Transportera kationów organicznych 2 (OCT2)
• Transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE)

Do leków z tej grupy zaliczamy: ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir oraz cymetydyna. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków z produktem Combodiab, należy rozważyć:

• Uważne monitorowanie kontroli glikemii
• Dostosowanie dawki produktu Combodiab w ramach zalecanego dawkowania
• Ewentualną modyfikację schematu leczenia cukrzycy

Korzyści i zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych leków powinny być dokładnie ocenione przed wdrożeniem takiej terapii.⁵

Leki o działaniu hiperglikemicznym

Niektóre grupy leków mają działanie hiperglikemiczne, co może wpływać na skuteczność leczenia produktem Combodiab. Do leków tych należą:

• Glikokortykosteroidy (podawane ogólnoustrojowo lub miejscowo) – powodują wzrost glikemii poprzez zwiększenie insulinooporności
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych – stymulują glikogenolizę i glukoneogenezę
• Diuretyki – mogą zmniejszać wrażliwość na insulinę

Podczas stosowania powyższych leków konieczne jest częstsze monitorowanie stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku terapii. W razie potrzeby należy dostosować dawkę produktu Combodiab zarówno w trakcie leczenia tymi produktami, jak i po ich odstawieniu, aby utrzymać odpowiednią kontrolę glikemii.⁶

Inhibitory ACE

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) mogą wykazywać działanie hipoglikemiczne, zwiększając wrażliwość tkanek na insulinę. W przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Combodiab może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby uniknąć hipoglikemii. Dotyczy to zarówno okresu wprowadzania inhibitora ACE do terapii, jak i jego odstawiania.⁷

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Badania in vitro oraz dane kliniczne wskazują, że ryzyko występowania znaczących klinicznie interakcji przy jednoczesnym stosowaniu innych produktów leczniczych z sytagliptyną jest niewielkie. Głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8.⁸

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm z udziałem CYP3A4 ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Jednak w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), metabolizm może mieć istotniejszy wpływ na eliminację sytagliptyny. Z tego powodu silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą wpływać na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z poważnymi zaburzeniami czynności nerek.⁹

Badania transportu leku in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, może być hamowany przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji jest oceniane jako niewielkie.¹⁰

Interakcje z cyklosporyną

Przeprowadzono badanie oceniające wpływ cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej 600 mg zwiększało wartość AUC i Cmax sitagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian nie uznano jednak za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie, co sugeruje, że nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.¹¹

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Interakcje z digoksyną

Sytagliptyna wykazuje niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu. W badaniach klinicznych, podawanie przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę prowadziło do umiarkowanego zwiększenia osoczowego AUC dla digoksyny o około 11% oraz osoczowych wartości Cmax o 18%. Choć nie zaleca się rutynowego dostosowywania dawki digoksyny, w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy starannie monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.¹²

Interakcje z izoenzymami CYP450

Badania in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych wykazano, że sytagliptyna nie powoduje znaczących zmian w farmakokinetyce następujących leków:

• Metforminy
• Gliburydu
• Symwastatyny
• Rozyglitazonu
• Warfaryny
• Doustnych środków antykoncepcyjnych

Powyższe dane wskazują na niewielką możliwość interakcji z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Należy jednak pamiętać, że sytagliptyna może w warunkach in vivo działać jako słaby inhibitor glikoproteiny p.¹³

Tabela interakcji z produktem Combodiab