Właściwości farmakodynamiczne leku CoArprenessa (10 mg + 2,5 mg)

CoArprenessa należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej peryndopryl i leki moczopędne (kod ATC: C09BA04). Jest to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: peryndopryl z argininą (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz indapamid (chlorosulfamoilowy lek moczopędny). Właściwości farmakologiczne tego produktu wynikają zarówno z odrębnych właściwości każdego ze składników, jak również z ich addytywnego, synergicznego działania w skojarzeniu.¹

Mechanizm działania

Produkt leczniczy CoArprenessa charakteryzuje się addytywnym synergizmem działania przeciwnadciśnieniowego obu jego składników, co przekłada się na wzmocniony efekt terapeutyczny w porównaniu do monoterapii każdym ze składników.²

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję kurczącą naczynia). Dodatkowo enzym konwertujący stymuluje wydzielanie aldosteronu w korze nadnerczy oraz katalizuje rozkład bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych heptapeptydów.³

Efekty działania peryndoprylu obejmują:

• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza (wskutek zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego wywieranego przez aldosteron)
• Zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, szczególnie w łożysku naczyniowym mięśni i nerek, bez jednoczesnego zatrzymania soli i wody lub odruchowej tachykardii w trakcie długotrwałego leczenia⁴

Działanie hipotensyjne peryndoprylu występuje również u pacjentów z małym lub prawidłowym stężeniem reniny. Peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁵

Peryndopryl zmniejsza pracę mięśnia sercowego poprzez:

• Działanie rozszerzające naczynia żylne, prawdopodobnie w wyniku modyfikacji metabolizmu prostaglandyn, co skutkuje zmniejszeniem obciążenia wstępnego (preload)
• Zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, prowadzące do redukcji obciążenia następczego (afterload)⁶

Badania u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że peryndopryl powoduje:

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• Redukcję całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego
• Zwiększenie regionalnych przepływów przez mięśnie

Dodatkowo zaobserwowano poprawę wyników testu wysiłkowego.⁷

Mechanizm działania indapamidu

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, którego właściwości farmakologiczne są zbliżone do tiazydowych leków moczopędnych. Mechanizm działania polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu w części korowej nerek. W konsekwencji zwiększa się wydalanie sodu i chlorków w moczu, a w mniejszym stopniu także potasu i magnezu. Działanie to prowadzi do zwiększonego wytwarzania moczu oraz efektu przeciwnadciśnieniowego.⁸

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne CoArprenessa

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od wieku, CoArprenessa wywołuje zależne od dawki działanie hipotensyjne, obniżając zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, w pozycji leżącej oraz stojącej.⁹

Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny. Obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w czasie krótszym niż jeden miesiąc, przy czym nie obserwuje się zjawiska tachyfilaksji (osłabienia efektu po wielokrotnym podaniu). Dodatkowo odstawienie leczenia nie powoduje efektu z odbicia (gwałtownego wzrostu ciśnienia po zaprzestaniu terapii). Badania kliniczne potwierdziły, że równoczesne stosowanie peryndoprylu i indapamidu wywiera synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe, przewyższające efekt monoterapii każdym z tych składników.¹⁰

Badanie PICXEL

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu PICXEL z aktywną kontrolą oceniano wpływ produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid na przerost lewej komory serca (LVH) w porównaniu do monoterapii enalaprylem. Badanie objęło pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (definiowanym jako wskaźnik masy lewej komory – LVMI >120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet). ^{120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet)”>11}

Pacjenci byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez okres jednego roku. Dawki mogły być zwiększane w zależności od kontroli ciśnienia krwi, maksymalnie do 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Tylko 34% pacjentów pozostało na leczeniu początkową dawką w grupie peryndoprylu i indapamidu (w porównaniu do 20% w grupie enalaprylu).¹²

Po zakończeniu leczenia zaobserwowano znacznie większe zmniejszenie wskaźnika masy lewej komory (LVMI) w grupie leczonej peryndoprylem i indapamidem (-10,1 g/m²) w porównaniu do grupy otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Różnica między grupami w zakresie zmiany LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI: -11,5; -5,0), p<0,0001, co wskazuje na istotną przewagę terapii skojarzonej.<sup data-drug="CoArprenessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła – 8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p13

Najlepsze efekty w zakresie redukcji LVMI osiągnięto przy większych dawkach – 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu.¹⁴

W zakresie wpływu na ciśnienie tętnicze, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły -5,8 mmHg (95% CI: -7,9; -3,7), p<0,0001 dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI: -3,6; -0,9), p=0,0004 dla ciśnienia rozkurczowego, na korzyść grupy otrzymującej peryndopryl i indapamid.<sup data-drug="CoArprenessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p15

Szczegółowe działanie peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Powoduje obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej.¹⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe po pojedynczej dawce jest najsilniejsze po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Po upływie doby około 80% aktywności enzymu konwertującego pozostaje nadal zahamowane.¹⁷

U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego jest osiągana po miesiącu terapii i utrzymuje się bez tachyfilaksji. Zaprzestanie leczenia nie powoduje efektu z odbicia (nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego).¹⁸

Peryndopryl charakteryzuje się właściwościami rozszerzającymi naczynia i przywraca elastyczność głównych pni tętniczych. Koryguje histomorfometryczne zmiany w tętnicach oporowych oraz zmniejsza przerost lewej komory serca.¹⁹

W przypadku konieczności uzupełnienia terapii, dodanie tiazydowego leku moczopędnego prowadzi do addytywnego efektu synergicznego. Połączenie inhibitora konwertazy angiotensyny z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza również ryzyko hipokaliemii związanej z monoterapią lekiem moczopędnym.²⁰

Dane badań dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ONTARGET przeprowadzono wśród pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²²

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu podwójnej blokady RAAS na parametry nerkowe i/lub chorobowość oraz śmiertelność sercowo-naczyniową. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²³

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.²⁴

W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również częściej występowały zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).²⁶

Szczegółowe działanie indapamidu

Indapamid stosowany w monoterapii wykazuje działanie hipotensyjne utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten występuje już przy dawkach, przy których właściwości moczopędne są minimalne.²⁷

Działanie hipotensyjne indapamidu jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnic oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyniowego.²⁸

Substancja ta przyczynia się również do zmniejszenia przerostu lewej komory serca.²⁹

Przy przekroczeniu dawki tiazydowego lub tiazydopodobnego leku moczopędnego działanie hipotensyjne osiąga plateau (nie zwiększa się dalej), natomiast działania niepożądane nadal narastają. W przypadku nieskuteczności leczenia nie należy więc zwiększać dawki.³⁰

Ponadto, w badaniach krótko-, średnio- i długoterminowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano, że indapamid:

• Nie wpływa na gospodarkę lipidową, w tym na stężenie triglicerydów, frakcji LDL-cholesterolu oraz HDL-cholesterolu
• Nie zaburza gospodarki węglowodanowej, nawet u pacjentów z współistniejącymi nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą³¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie są dostępne dane dotyczące stosowania produktu CoArprenessa w populacji pediatrycznej.³²