Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W niniejszym artykule przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego CoAramlessa, zawierającego trzy substancje czynne: peryndopryl z argininą, indapamid oraz amlodypinę. Dane oparte są na kompleksowych badaniach toksykologicznych, mutagennych, rakotwórczych oraz wpływu na rozrodczość dla poszczególnych składników oraz ich kombinacji.¹

Peryndopryl – dane przedkliniczne

W badaniach przewlekłej toksyczności peryndoprylu po podaniu doustnym u szczurów i małp, głównym narządem narażonym były nerki. Zaobserwowane uszkodzenia miały charakter odwracalny, co sugeruje potencjalną regenerację tkanki nerkowej po odstawieniu leku.²

Ocena potencjału mutagennego peryndoprylu, przeprowadzona zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo, nie wykazała działania mutagennego, co wskazuje na brak ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego.³

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone na kilku gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Należy jednak podkreślić, że inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę jako grupa farmakologiczna mogą wykazywać działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, prowadzące do zwiększonej śmiertelności płodów i występowania wad wrodzonych, szczególnie u gryzoni i królików. Obserwowano również uszkodzenia nerek płodów oraz zwiększoną śmiertelność około- i poporodową.⁴

Zdolność do rozrodu zarówno u samców jak i samic szczurów nie została zaburzona przez stosowanie peryndoprylu.⁵

Długookresowe badania potencjału rakotwórczego przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania karcynogennego peryndoprylu.⁶

Indapamid – dane przedkliniczne

Badania wysokich dawek indapamidu podawanych doustnie (od 40 do 8000 razy większych od dawki terapeutycznej) u różnych gatunków zwierząt wykazały nasilenie działania moczopędnego tej substancji czynnej.⁷

W badaniach ostrej toksyczności indapamidu po podaniu dożylnym lub dootrzewnowym główne obserwowane objawy zatrucia, takie jak spowolnienie oddechu i obwodowy rozkurcz naczyń, wynikały bezpośrednio z właściwości farmakologicznych tej substancji.⁸

Podobnie jak peryndopryl, indapamid nie wykazał działania mutagennego ani rakotwórczego w przeprowadzonych badaniach.⁹

Ocena wpływu na rozrodczość u szczurów, myszy i królików nie wykazała działania embriotoksycznego ani teratogennego indapamidu. Płodność samców i samic szczurów pozostała niezmieniona.¹⁰

Kombinacja peryndopryl/indapamid

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla kombinacji peryndoprylu i indapamidu wykazały nieznacznie większą toksyczność niż toksyczność poszczególnych składników. Objawy nerkowe u szczurów otrzymujących preparat złożony nie wykazywały nasilenia w porównaniu do monoterapii.¹¹

Stwierdzono natomiast, że kombinacja tych substancji powoduje żołądkowo-jelitowe objawy toksyczności u psów, a u szczurów zaobserwowano większe nasilenie objawów toksyczności u samic w ciąży w porównaniu z peryndoprylem stosowanym w monoterapii.¹²

Warto podkreślić, że wymienione działania niepożądane obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa klinicznego.¹³

Amlodypina – dane przedkliniczne

W badaniach wpływu amlodypiny na rozrodczość u szczurów i myszy zaobserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te występowały jednak po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg).¹⁴

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność u szczurów przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), gdy podawano ją samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parzeniem.¹⁵

W dodatkowym badaniu samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni. W wyniku tego eksperymentu zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

¹⁶

Długoterminowe badania rakotwórczości prowadzone przez 2 lata na szczurach i myszach otrzymujących amlodypinę w karmie w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę nie wykazały działania karcynogennego. Najwyższa stosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁷

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały żadnych działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁸

Warto zaznaczyć, że powyższe obliczenia odnoszą się do pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg.¹⁹