Właściwości farmakodynamiczne
CoAramlessa 5 mg + 1,25 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku CoAramlessa

CoAramlessa należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na układ renina-angiotensyna, inhibitorów ACE i innych leków złożonych (kod ATC: C09BX01). Jest to produkt leczniczy zawierający trzy substancje czynne o działaniu przeciwnadciśnieniowym, o uzupełniających się mechanizmach działania, co umożliwia skuteczną kontrolę ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W skład leku wchodzą: peryndopryl z argininą (inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę), indapamid (chlorosulfamylowy lek moczopędny) oraz amlodypina (antagonista wapnia z grupy dihydropirydyny). Farmakologiczne właściwości produktu CoAramlessa wynikają z działania poszczególnych substancji czynnych, przy czym skojarzenie peryndoprylu i indapamidu wykazuje addytywne działanie hipotensyjne.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Peryndopryl jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) blokuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II (substancję kurczącą naczynia). Dodatkowo enzym ten pobudza wydzielanie aldosteronu w korze nadnerczy oraz rozkłada bradykininę, substancję rozszerzającą naczynia. Skutkiem działania peryndoprylu jest zmniejszenie wydzielania aldosteronu, zwiększenie aktywności reninowej osocza (z powodu zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego) oraz zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, szczególnie w łożysku naczyniowym mięśni i nerek, bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody oraz bez odruchowej tachykardii przy długotrwałym stosowaniu.²

Działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu jest obserwowane nawet u pacjentów z małym lub prawidłowym stężeniem reniny. Peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy inne metabolity pozostają nieaktywne. Dodatkowo peryndopryl zmniejsza pracę mięśnia sercowego przez rozszerzenie naczyń żylnych (zmniejszenie obciążenia wstępnego – preload) oraz zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego (zmniejszenie obciążenia następczego – afterload).³

Badania kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że peryndopryl powoduje:

• zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• redukcję całkowitego oporu obwodowego
• zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego
• zwiększenie całkowitych regionalnych przepływów przez mięśnie

Ponadto obserwowano poprawę wyników testu wysiłkowego.⁴

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Mechanizm działania polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu w części korowej nerek, co zwiększa wydalanie sodu i chlorków z moczem. W mniejszym stopniu zwiększa także wydalanie potasu i magnezu, zwiększając diurezę i działając przeciwnadciśnieniowo.⁵

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny antagonista kanału wapniowego lub antagonista wapnia). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego przepływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.⁶

Działanie farmakodynamiczne poszczególnych składników

Peryndopryl i indapamid

Skojarzenie peryndoprylu z indapamidem wywołuje zależne od dawki działanie hipotensyjne zarówno w odniesieniu do ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od wieku pacjenta i pozycji ciała (leżącej lub stojącej). W badaniach klinicznych zaobserwowano synergiczne działanie obniżające ciśnienie tętnicze w porównaniu z każdym składnikiem podawanym osobno.⁷

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obserwowane obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego występuje zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe po jednorazowej dawce występuje po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Po 24 godzinach od podania leku około 80% aktywności enzymu konwertującego pozostaje zablokowane.⁸

U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego następuje po miesiącu i utrzymuje się bez tachyfilaksji (zjawiska osłabienia działania leku w miarę stosowania). Zaprzestanie leczenia nie wywołuje efektu „z odbicia” na nadciśnienie. Peryndopryl, poza działaniem hipotensyjnym, wykazuje właściwości rozszerzające naczynia i przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje zmiany histomorfometryczne w tętnicach oporowych oraz zmniejsza przerost lewej komory serca.⁹

Dodanie tiazydowego leku moczopędnego do peryndoprylu prowadzi do synergicznego działania addytywnego, a połączenie to zmniejsza ryzyko hipokaliemii związanej z samym lekiem moczopędnym.¹⁰

Indapamid w monoterapii wykazuje działanie hipotensyjne utrzymujące się przez 24 godziny, przy dawkach, przy których działanie moczopędne jest minimalne. Jego efekt hipotensyjny jest proporcjonalny do poprawy podatności tętnic oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych. Ponadto indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca.¹¹

Przy przekroczeniu zalecanych dawek tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych, działanie hipotensyjne osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nasilają się. W przypadku nieskuteczności leczenia nie należy zwiększać dawki.¹²

W badaniach krótko-, średnio- i długookresowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano, że indapamid:

• nie wpływa na gospodarkę lipidową (triglicerydy, LDL-cholesterol i HDL-cholesterol)
• nie zaburza gospodarki węglowodanowej, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym

¹³

Amlodypina wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe poprzez bezpośredni efekt rozkurczający na mięśnie gładkie naczyń. Mechanizm jej działania przeciwdławicowego polega na redukcji następstw niedokrwienia poprzez:

• rozszerzanie obwodowych tętniczek, co zmniejsza całkowite opory obwodowe (afterload) pokonywane przez mięsień sercowy; przy niezmienionej częstości akcji serca prowadzi to do zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na energię i redukcji zużycia tlenu
• prawdopodobnie także rozszerzanie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach zdrowych, jak i niedokrwionych, co zwiększa dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala)

¹⁴

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jednorazowa dawka dobowa amlodypiny zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie powoduje ostrego niedociśnienia tętniczego. Amlodypina nie wywołuje metabolicznych działań niepożądanych ani zmian w stężeniu lipidów w osoczu, co sprawia, że jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono bezpośrednich badań produktu leczniczego CoAramlessa w odniesieniu do wskaźników chorobowości i śmiertelności.¹⁶

Badania dotyczące skojarzenia peryndopryl/indapamid

Badanie PICXEL – wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z aktywną kontrolą, oceniające wpływ produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid na przerost lewej komory serca (LVH) w porównaniu z monoterapią enalaprylem. W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym oraz przerostem lewej komory serca (określonym jako wskaźnik masy lewej komory LVMI > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet). Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej peryndopryl z tert-butyloaminą (2 mg, równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) w skojarzeniu z indapamidem (0,625 mg) lub 10 mg enalaprylu raz na dobę. Dawki były dostosowywane w zależności od kontroli ciśnienia krwi do maksymalnie 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. ^{120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) byli randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia. Dawka była dostosowana według kontroli ciśnienia krwi, wynosiła do 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę.”>17}

Tylko 34% pacjentów pozostało na początkowej dawce 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu, podczas gdy w grupie enalaprylu przy dawce początkowej 10 mg pozostało tylko 20% badanych.¹⁸

Po zakończeniu leczenia zaobserwowano znacząco większe zmniejszenie wartości LVMI w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) w porównaniu z grupą enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Różnica między grupami w zmianie LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI [-11,5; -5,0], p < 0,0001).<sup data-drug="CoAramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła -8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p 19

Lepszy wpływ na LVMI uzyskano przy większych dawkach peryndoprylu i indapamidu niż dawki dostępne w produktach zawierających 2,5 mg/0,625 mg oraz 5 mg/1,25 mg.²⁰

W zakresie ciśnienia krwi, średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p < 0,0001) dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI [-3,6; -0,9], p = 0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, na korzyść grupy otrzymującej peryndopryl i indapamid.<sup data-drug="CoAramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p21

Badanie ADVANCE – wieloośrodkowa, międzynarodowa, randomizowana próba kliniczna o schemacie wieloczynnikowym 2 × 2, której celem było określenie korzyści z obniżania ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu produktu złożonego peryndoprylu z indapamidem w porównaniu z placebo, przy zachowaniu dotychczasowego leczenia. Drugim aspektem badania było określenie korzyści z intensywnej kontroli glikemii w oparciu o gliklazyd MR (docelowe stężenie HbA1c ≤ 6,5%) w porównaniu z kontrolą standardową.²²

Pierwotnym punktem końcowym było połączenie zdarzeń makronaczyniowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem) oraz mikronaczyniowych (nowe lub pogarszające się przypadki nefropatii i retinopatii). Do badania włączono 11 140 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek 66 lat, BMI 28 kg/m², czas trwania cukrzycy 8 lat, HbA1c 7,5% i ciśnienie tętnicze 145/81 mmHg). W tej grupie 83% miało nadciśnienie tętnicze, 32% i 10% miało w wywiadzie odpowiednio chorobę makronaczyniową i mikronaczyniową, a 27% wykazywało mikroalbuminurię.²³

Równoczesne leczenie obejmowało leki hipotensyjne (75%), leki hipolipemizujące (35%, głównie statyny 28%), kwas acetylosalicylowy lub inne leki przeciwpłytkowe (47%). Po 6-tygodniowej fazie wstępnej typu open-label, w której wszyscy pacjenci otrzymywali skojarzenie peryndoprylu z indapamidem, zostali oni losowo przydzieleni do grupy placebo (n=5571) lub grupy leczonej aktywnie skojarzeniem peryndoprylu i indapamidu (n=5569).²⁴

Po średnim okresie obserwacji 4,3 roku, leczenie produktem złożonym peryndoprylu z indapamidem spowodowało znaczące zmniejszenie względnego ryzyka pierwotnego punktu końcowego o 9% (95% CI [0,828; 0,996], p = 0,041). Korzyść ta wynikała głównie ze znaczącego zmniejszenia względnego ryzyka:

• śmiertelności całkowitej o 14% (95% CI [0,75; 0,98], p = 0,025)
• śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18% (95% CI [0,68; 0,98], p = 0,027)
• wszystkich powikłań nerkowych o 21% (95% CI [0,74; 0,86], p < 0,001)

w grupie leczonej skojarzeniem peryndoprylu i indapamidu w porównaniu do grupy placebo.<sup data-drug="CoAramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po średnim okresie obserwacji 4,3 roku, leczenie produktem złożonym peryndoprylu z indapamidem spowodowało znaczące zmniejszenie o 9% względnego ryzyka pierwotnego punktu końcowego (95% CI [0,828; 0,996], p = 0,041). Ta korzyść była głównie spowodowana znaczącym zmniejszeniem względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 14% (95% CI [0,75; 0,98], p = 0,025), śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18% (95% CI [068; 0,98], p = 0,027) i wszystkich powikłań nerkowych o 21% (95% CI [0,74; 0,86], p 25

W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym odnotowano:

• znaczące zmniejszenie ryzyka łącznych poważnych zdarzeń makronaczyniowych i mikronaczyniowych o 9% (95% CI [0,82; 1,00], p = 0,052) w porównaniu z grupą placebo
• znaczące zmniejszenie względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 16% (95% CI [0,73; 0,97], p = 0,019)
• redukcję śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20% (95% CI [0,66; 0,97], p = 0,023)
• zmniejszenie wszystkich powikłań nerkowych o 20% (95% CI [0,73; 0,87], p < 0,001)

w grupie leczonej skojarzeniem peryndoprylu i indapamidu w porównaniu do grupy placebo.<sup data-drug="CoAramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: Odnotowano znaczące zmniejszenie ryzyka liczonych łącznie poważnych zdarzeń makronaczyniowych i mikronaczyniowych o 9% (95% CI [0,82; 1,00], p = 0,052) w porównaniu z grupą placebo. Odnotowano także znaczące zmniejszenie względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 16% (95% CI [0,73; 0,97], p = 0,019), śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20% (95% CI [0,66; 0,97], p = 0,023) i wszystkich powikłań nerkowych o 20% (95% CI [073; 0,87], p 26

Istotnym jest fakt, że korzyści z interwencji obniżającej ciśnienie tętnicze były niezależne od korzyści obserwowanych przy strategii intensywnej kontroli glikemii.²⁷

Badania dotyczące amlodypiny

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) – randomizowane badanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, oceniające zachorowalność i śmiertelność, którego celem było porównanie nowszych terapii: amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.²⁸

Do badania losowo przydzielono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku co najmniej 55 lat, którzy byli obserwowani średnio przez 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy mieli przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, m.in.:

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%)
• cukrzycę typu 2 (36,1%)
• obniżony HDL-C <35 mg/dl (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w EKG lub echokardiografii (20,9%)
• aktualne palenie tytoniu (21,9%)

<sup data-drug="CoAramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych zostało losowo przydzielonych do grup i poddanych średnio 4,9-letniej obserwacji. Pacjenci mieli przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: zawał mięśnia sercowego lub udar w wywiadzie (w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania), lub udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), HDL-C 29

Pierwszorzędowym punktem końcowym były zakończone śmiercią przypadki choroby niedokrwiennej serca lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do tego punktu końcowego między grupą otrzymującą amlodypinę a chlortalidon: RR 0,98 (95% CI [0,90-1,70], p = 0,65).³⁰

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p < 0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej między pacjentami otrzymującymi amlodypinę i chlortalidon, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02], p = 0,20).<sup data-drug="CoAramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p 31

Dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.³²

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³³

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.³⁴

W związku z powyższym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) były częstsze w grupie aliskirenu.³⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego CoAramlessa u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego peryndopryl z arginią+indapamid+amlodypiny bezylan we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego.³⁷