Właściwości farmakodynamiczne klopidogrelu

Klopidogrel należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, będąc inhibitorem agregacji płytek krwi, co określa kod ATC: B01AC04. Jest to substancja o kluczowym znaczeniu w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowym w różnych stanach klinicznych, w szczególności w ostrych zespołach wieńcowych oraz po zabiegach naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Klopidogrel funkcjonuje jako prolek, co oznacza, że wymaga biotransformacji przez enzymy cytochromu CYP450 do postaci aktywnego metabolitu, który wywiera właściwe działanie przeciwpłytkowe. Aktywny metabolit selektywnie hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12, blokując dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa zależną od ADP. Prowadzi to do zahamowania agregacji płytek krwi.²

Istotną cechą oddziaływania klopidogrelu jest nieodwracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego. Oznacza to, że płytki krwi poddane działaniu tego leku pozostają pod jego wpływem przez całą długość ich życia, czyli około 7-10 dni. Powrót prawidłowej czynności płytek krwi następuje zgodnie z fizjologicznym tempem odnowy populacji płytek w organizmie.³

Mechanizm działania klopidogrelu nie ogranicza się wyłącznie do blokowania aktywacji płytek zależnej od ADP. Lek hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez innych agonistów poprzez blokowanie nasilonej aktywacji płytek spowodowanej uwolnieniem ADP.⁴

Należy podkreślić, że skuteczność działania klopidogrelu może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów ze względu na polimorfizm enzymów CYP450 uczestniczących w metabolizmie leku lub hamowanie ich aktywności przez inne produkty lecznicze. W konsekwencji nie u wszystkich pacjentów osiąga się pożądany stopień zahamowania agregacji płytek krwi.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę wywołuje znaczące zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek już od pierwszego dnia terapii. Efekt ten stopniowo narasta, osiągając stan równowagi między 3 a 7 dniem leczenia. W stanie równowagi dynamicznej średni poziom hamowania agregacji płytek przy dawce 75 mg na dobę wynosi między 40% a 60%.⁶

Po zaprzestaniu terapii klopidogrelem, agregacja płytek oraz czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych. Proces ten trwa zazwyczaj około 5 dni, co odpowiada czasowi potrzebnemu na odnowę populacji płytek krwi.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu zostały poddane kompleksowej ocenie w siedmiu badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnej ślepej próby, z udziałem ponad 100 000 pacjentów. Te kluczowe badania to: CAPRIE (porównujące klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym [ASA]) oraz badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A (porównujące klopidogrel z placebo, przy równoczesnym stosowaniu ASA i standardowej terapii).⁸

Świeży zawał mięśnia sercowego, świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych

Badanie CAPRIE objęło 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, manifestującą się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny (między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (PAD). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 75 mg/dobę lub ASA w dawce 325 mg/dobę, a czas obserwacji wynosił od 1 do 3 lat.<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (9

Wyniki badania wykazały, że klopidogrel w porównaniu z ASA znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie ITT (zgodnej z zaplanowanym leczeniem) zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1020 incydentów w grupie ASA. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 8,7% (95% CI: 0,2-16,4%; p=0,045) na korzyść klopidogrelu. W przeliczeniu na 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, klopidogrel zapewnił ochronę przed nowym incydentem niedokrwiennym u dodatkowych 10 pacjentów (95% CI: 0-20).¹⁰

Analiza ogólnej śmiertelności jako wtórnego punktu końcowego nie wykazała istotnych statystycznie różnic między klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).¹¹

Szczegółowa analiza podgrup wykazała zróżnicowaną skuteczność klopidogrelu w zależności od wyjściowej kwalifikacji do badania:

• Największą korzyść (statystycznie znamienną przy p=0,003) odniosły osoby z chorobą tętnic obwodowych (PAD), zwłaszcza te z dodatkowo przebytym zawałem mięśnia sercowego. U tych pacjentów względne zmniejszenie ryzyka (RRR) wynosiło 23,7% (95% CI: 8,9-36,2%).¹²
• Mniejszą korzyść (nieznamienną statystycznie względem ASA) zaobserwowano u pacjentów z udarem. W tej podgrupie RRR wynosiło 7,3% (95% CI: -5,7 do 18,7; p=0,258).¹³
• U pacjentów włączonych do badania wyłącznie z powodu świeżego zawału mięśnia sercowego klopidogrel wykazywał numerycznie gorsze wyniki niż ASA, choć różnica nie była statystycznie istotna (RRR = -4,0%; 95% CI: -22,5 do 11,7; p=0,639).¹⁴

Analiza według wieku wykazała, że korzyści ze stosowania klopidogrelu były mniejsze u pacjentów powyżej 75 lat w porównaniu z osobami w wieku ≤75 lat.¹⁵

Należy zaznaczyć, że badanie CAPRIE nie miało wystarczającej mocy statystycznej do oceny skuteczności w poszczególnych podgrupach. Dlatego nie ma pewności, czy zaobserwowane różnice w skuteczności pomiędzy różnymi stanami chorobowymi są rzeczywiste, czy wynikają z przypadku.¹⁶

Ostry zespół wieńcowy

Badanie CURE objęło 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), u których w ciągu 24 godzin wystąpił początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawy sugerujące niedokrwienie. Kryteria włączenia wymagały obecności zmian w EKG zgodnych z nowym niedokrwieniem lub podwyższenia poziomu enzymów sercowych bądź troponiny I lub T co najmniej dwukrotnie powyżej górnej granicy normy.¹⁷

Pacjentów losowo przydzielono do grupy klopidogrelu (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, n=6259) lub placebo (n=6303), przy czym obie grupy otrzymywały dodatkowo ASA (75-325 mg raz na dobę) oraz standardowe leczenie. Okres obserwacji wynosił do jednego roku. W badaniu CURE 823 pacjentów (6,6%) otrzymywało jednocześnie antagonistów receptora GPIIb/IIIa. Heparyny stosowano u ponad 90% uczestników, a jednoczesne ich podawanie nie wpływało znacząco na częstość krwawień w grupach klopidogrelu i placebo.¹⁸

Pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych [CV], zawał mięśnia sercowego [MI] lub udar) wystąpił u 582 pacjentów (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i u 719 pacjentów (11,4%) w grupie placebo. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka o 20% na korzyść klopidogrelu (95% CI: 10-28%; p=0,00009). Analiza wykazała zróżnicowaną skuteczność w zależności od zastosowanego leczenia:

• Zmniejszenie ryzyka o 17% u pacjentów leczonych zachowawczo
• Zmniejszenie ryzyka o 29% u pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce wieńcowej (PTCA) z implantacją stentu lub bez
• Zmniejszenie ryzyka o 10% u pacjentów poddanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG)¹⁹

Analizując skuteczność leczenia w poszczególnych przedziałach czasowych badania, zaobserwowano, że klopidogrel zapobiegał nowym incydentom sercowo-naczyniowym ze zróżnicowaną skutecznością:

• 0-1 miesiąc: względne zmniejszenie ryzyka o 22% (95% CI: 8,6-33,4%)
• 1-3 miesiące: względne zmniejszenie ryzyka o 32% (95% CI: 12,8-46,4%)
• 3-6 miesięcy: względne zmniejszenie ryzyka o 4% (95% CI: -26,9-26,7%)
• 6-9 miesięcy: względne zmniejszenie ryzyka o 6% (95% CI: -33,5-34,3%)
• 9-12 miesięcy: względne zmniejszenie ryzyka o 14% (95% CI: -31,6-44,2%)²⁰

Warto zauważyć, że po 3 miesiącach leczenia dodatkowa korzyść ze stosowania klopidogrelu w skojarzeniu z ASA nie zwiększała się, podczas gdy ryzyko krwawienia utrzymywało się.²¹

Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE wiązało się ze zmniejszoną potrzebą stosowania leków trombolitycznych (względne zmniejszenie ryzyka o 43,3%; 95% CI: 24,3-57,5%) oraz inhibitorów GPIIb/IIIa (względne zmniejszenie ryzyka o 18,2%; 95% CI: 6,5-28,3%).²²

Rozszerzony pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wystąpił u 1035 pacjentów (16,5%) w grupie klopidogrelu i u 1187 pacjentów (18,8%) w grupie placebo. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka o 14% na korzyść klopidogrelu (95% CI: 6-21%; p=0,0005).²³

Korzyść ta wynikała głównie ze statystycznie znamiennego zmniejszenia częstości występowania zawału mięśnia sercowego: 287 przypadków (4,6%) w grupie klopidogrelu wobec 363 przypadków (5,8%) w grupie placebo. Nie zaobserwowano natomiast wpływu na częstość ponownych hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.²⁴

Wyniki uzyskane w różnych podgrupach pacjentów (z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q, z różnymi poziomami ryzyka, z cukrzycą, wymagających rewaskularyzacji, różniących się wiekiem, płcią itp.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy.²⁵

Szczególnie istotna jest analiza post-hoc obejmująca 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), którym wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE). Wykazała ona znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 26,2% na korzyść klopidogrelu w porównaniu z placebo dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu). Zaobserwowano także istotne zmniejszenie ryzyka względnego o 23,9% dla drugiego równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń.²⁶

Korzyści ze stosowania klopidogrelu występowały niezależnie od innych doraźnych i długotrwałych terapii układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna/heparyna drobnocząsteczkowa, antagoniści GPIIb/IIIa, leki obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityki i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano również niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).²⁷

Zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach: CLARITY i COMMIT.²⁸

Badanie CLARITY objęło 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg/dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), oba w skojarzeniu z ASA (150-325 mg jako dawka nasycająca, następnie 75-162 mg/dobę), lekiem fibrynolitycznym oraz, w razie wskazań, heparyną. Pacjentów obserwowano przez 30 dni.²⁹

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie: zamknięcia tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala.³⁰

Populacja badana obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów w wieku ≥65 lat. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE i 63% statyny.³¹

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 15% pacjentów w grupie klopidogrelu i u 21,7% w grupie placebo, co oznacza bezwzględne zmniejszenie częstości o 6,7% i względne zmniejszenie ryzyka o 36% na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24-47%; p<0,001). Ta korzyść wynikała głównie ze zmniejszenia występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem. Korzyści te były zgodne we wszystkich analizowanych podgrupach, niezależnie od wieku, płci pacjentów, lokalizacji zawału oraz typu stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p 32

Analiza podgrupy CLARITY PCI objęła 1863 pacjentów ze STEMI poddanych zabiegowi PCI. U pacjentów otrzymujących 300 mg dawki nasycającej klopidogrelu (n=933) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania:

• zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru po zabiegu PCI – 3,6% w porównaniu do 6,2% w grupie placebo (n=930), co daje OR=0,54 (95% CI: 0,35-0,85; p=0,008)³³
• zgonów sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru w 30-dniowej obserwacji po zabiegu PCI – 7,5% w porównaniu do 12,0% w grupie placebo, co daje OR=0,59 (95% CI: 0,43-0,81; p=0,001)³⁴

Złożony punkt końcowy dla całej populacji badania CLARITY nie wykazał istotnej statystycznej różnicy jako drugorzędowy punkt końcowy. Co ważne, nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania większych lub mniejszych krwawień między obiema grupami (2,0% w grupie klopidogrelu vs 1,9% w grupie placebo, p>0,99). ^0,99).”>35

Wyniki tej analizy potwierdzają zasadność wcześniejszego stosowania dawki nasycającej klopidogrelu u pacjentów ze STEMI oraz strategię rutynowego wcześniejszego leczenia klopidogrelem u pacjentów poddanych zabiegowi PCI.³⁶

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2×2 grupy objęło 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 981) w skojarzeniu z ASA (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala.³⁷

Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥60 lat (26% ≥70 lat) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.³⁸

Klopidogrel znacząco zmniejszał:

• względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029)
• łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002)

Przekładało się to na bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te były niezależne od wieku, płci oraz stosowania lub nie leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu pierwszych 24 godzin.³⁹

Dawka nasycająca klopidogrelu 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych zabiegowi PCI

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wyższej dawki nasycającej klopidogrelu (600 mg) w porównaniu z dawką standardową (300 mg) oceniono w kilku kluczowych badaniach klinicznych.

CURRENT-OASIS-7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) było randomizowanym badaniem czynnikowym obejmującym 25 086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS), u których planowano pierwotną przezskórną interwencję wieńcową (PCI). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej podwójną dawkę klopidogrelu (600 mg w 1. dniu, następnie 150 mg w dniach 2-7, później 75 mg na dobę) lub do grupy standardowej dawki (300 mg w 1. dniu, później 75 mg na dobę).⁴⁰

Spośród 17 263 pacjentów poddanych zabiegowi PCI, w porównaniu z dawką standardową, klopidogrel w dawce podwójnej:

• zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 14% (3,9% vs 4,5%, skorygowane HR=0,86, 95% CI: 0,74-0,99, p=0,039)
• znacząco zmniejszał częstość występowania zakrzepicy w stencie o 32% (1,6% vs 2,3%, HR=0,68; 95% CI: 0,55-0,85; p=0,001)

Należy jednak zaznaczyć, że poważne krwawienia występowały częściej przy stosowaniu podwójnej dawki klopidogrelu (1,6% vs 1,1%, HR=1,41, 95% CI: 1,09-1,83, p=0,009). W tym badaniu klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg wykazał stałą skuteczność zarówno u pacjentów w wieku ≥75 lat, jak i u osób młodszych.<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród 17 263 pacjentów poddanych zabiegowi PCI, w porównaniu z dawką standardową, klopidogrel w dawce podwójnej zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (3,9% w porównaniu do 4,5%, skorygowane HR=0,86, 95% CI 0,74-0,99, p = 0,039) oraz znacząco zmniejszał częstość występowania zakrzepicy w stencie (1,6% w porównaniu do 2,3%, HR: 0,68; 95% CI: 0,55 0,85; p = 0,001). Poważne krwawienia występowały częściej przy stosowaniu podwójnej dawki niż przy stosowaniu dawki standardowej klopidogrelu (1,6% w porównaniu do 1,1%, HR=1,41, 95% CI 1,09-1,83, p = 0,009). W tym badaniu klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg wykazał stałą skuteczność u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz u pacjentów w wieku 41

ARMYDA-6 MI (The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty – Myocardial Infarction) było randomizowanym, prospektywnym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem oceniającym wstępne leczenie klopidogrelem w dawce nasycającej 600 mg w porównaniu z dawką 300 mg, w warunkach pilnej PCI z powodu zawału STEMI. Pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg (n=103) lub 300 mg (n=98) przed zabiegiem PCI, a następnie 75 mg/dobę do 1 roku po zabiegu.⁴²

Badanie wykazało, że pacjenci otrzymujący klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg mieli:

• mniej rozległy zawał w porównaniu z osobami otrzymującymi dawkę 300 mg
• rzadziej występującą trombolizę w zawale mięśnia sercowego stopnia <3 po zabiegu PCI (5,8% vs 16,3%, p=0,031)
• lepszą frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) przy wypisie (52,1 ± 9,5% vs 48,8 ± 11,3%, p=0,026)
• rzadsze 30-dniowe poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (5,8% vs 15%, p=0,049)

Nie zaobserwowano przy tym wzrostu ryzyka krwawienia ani powikłań w miejscu wkłucia.<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci otrzymujący klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg mieli istotnie mniej rozległy zawał w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dawkę nasycającą 300 mg. Rzadziej występowała tromboliza w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego stopnia 43

HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) – analiza post-hoc przeprowadzona w ramach tego badania miała na celu ocenę, czy klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg zapewnia szybsze i silniejsze hamowanie aktywacji płytek krwi. Analiza objęła 3311 pacjentów (n=1153 w grupie z dawką nasycającą 300 mg; n=2158 w grupie z dawką nasycającą 600 mg).⁴⁴

Wyniki wykazały istotnie niższe 30-dniowe nieskorygowane współczynniki w grupie stosującej dawkę nasycającą 600 mg w porównaniu z dawką 300 mg:

• śmiertelności (1,9% vs 3,1%, p=0,03)
• ponownego zawału (1,3% vs 2,3%, p=0,02)
• pewnej lub prawdopodobnej zakrzepicy w stencie (1,7% vs 2,8%, p=0,04)

Nie zaobserwowano przy tym zwiększenia ryzyka poważnych krwawień. W analizie wielu zmiennych, dawka nasycająca 600 mg okazała się niezależnym czynnikiem predykcyjnym niższych częstości występowania 30-dniowych poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych (HR: 0,72 [95% CI: 0,53-0,98], p=0,04).⁴⁵

Częstość występowania poważnych krwawień (niezwiązanych z CABG) wynosiła 6,1% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 600 mg oraz 9,4% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 300 mg (p=0,0005). Nieznaczne krwawienia występowały z częstością 11,3% w obu grupach.⁴⁶

Długotrwałe (12-miesięczne) leczenie klopidogrelem u pacjentów ze STEMI po zabiegu PCI

CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem przeprowadzonym w USA i Kanadzie w celu oceny korzyści z długotrwałego (12-miesięcznego) leczenia klopidogrelem po zabiegu PCI. Badanie objęło 2216 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg (n=1053) lub placebo (n=1063) 3-24 godziny przed zabiegiem PCI. Wszyscy pacjenci otrzymali również 325 mg aspiryny przed zabiegiem.⁴⁷

Przez pierwsze 28 dni wszystkim pacjentom podawano klopidogrel w dawce 75 mg/dobę. Od 29 dnia do 12 miesięcy osoby przypisane do grupy klopidogrelu kontynuowały przyjmowanie dawki 75 mg/dobę, a w grupie kontrolnej podawano placebo. Obie grupy otrzymywały ASA przez całe badanie (81-325 mg/dobę).⁴⁸

Po roku stosowania klopidogrelu zaobserwowano znaczące zmniejszenie łącznego ryzyka zgonu, zawału mięśnia sercowego lub udaru (względne zmniejszenie o 26,9%; 95% CI: 3,9-44,4%; p=0,02; bezwzględne zmniejszenie o 3%) w porównaniu z placebo.⁴⁹

Nie zaobserwowano istotnego wzrostu częstości występowania poważnych krwawień (8,8% w grupie klopidogrelu vs 6,7% w grupie placebo, p=0,07) ani drobnych krwawień (5,3% vs 5,6%, p=0,84) po roku obserwacji.⁵⁰

Głównym wnioskiem z badania jest to, że kontynuacja leczenia klopidogrelem w skojarzeniu z ASA przez co najmniej rok prowadzi do statystycznie i klinicznie istotnego zmniejszenia częstości występowania poważnych zdarzeń zakrzepowych.⁵¹

EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting) było prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniem przeprowadzonym w Korei. Celem badania była ocena, czy 6-miesięczna podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) nie byłaby gorsza niż 12-miesięczna DAPT po wszczepieniu stentów uwalniających lek. W badaniu uczestniczyło 1443 pacjentów poddanych implantacji stentu, których losowo przydzielono do grupy stosującej DAPT (ASA w dawce 100-200 mg/dobę + klopidogrel 75 mg/dobę) przez 6 miesięcy lub przez 12 miesięcy.⁵²

Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania niewydolności naczyń docelowych (pierwszorzędowy punkt końcowy obejmujący zgon, zawał mięśnia sercowego lub rewaskularyzację naczyń docelowych) między grupą 6-miesięczną a 12-miesięczną DAPT (HR: 1,14; 95% CI: 0,70-1,86; p=0,60). Badanie nie wykazało również istotnych różnic w punkcie końcowym bezpieczeństwa (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar, zakrzepica w stencie lub poważne krwawienie TIMI) między porównywanymi grupami (HR: 1,15; 95% CI: 0,64-2,06; p=0,64).⁵³

Głównym wnioskiem z badania było to, że 6-miesięczna DAPT nie jest gorsza niż 12-miesięczna DAPT pod względem ryzyka uszkodzenia naczynia docelowego.⁵⁴

Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y12 w ostrym zespole wieńcowym

W dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (TOPIC i TROPICAL-ACS) oceniano zmianę terapii z silniejszego inhibitora receptora P2Y12 na klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (ACS).⁵⁵

Warto zauważyć, że w kluczowych badaniach klinicznych dotyczących silniejszych inhibitorów receptora P2Y12 (tikagrelor, prasugrel), korzyści kliniczne są związane ze znacznym zmniejszeniem nawracających incydentów niedokrwiennych (w tym ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego, pilnej rewaskularyzacji). Chociaż korzyści związane z redukcją incydentów niedokrwiennych po ACS utrzymywały się przez cały pierwszy rok leczenia, większe zmniejszenie częstości nawrotów niedokrwienia obserwowano w pierwszych dniach po rozpoczęciu terapii.⁵⁶

Z kolei analizy post-hoc wykazały statystycznie istotny wzrost ryzyka krwawienia związanego z przyjmowaniem silniejszych inhibitorów receptora P2Y12, występującego głównie w fazie podtrzymującej, po pierwszym miesiącu od wystąpienia ACS. Dlatego badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaprojektowane, aby ocenić możliwość ograniczenia powikłań krwotocznych przy zachowaniu skuteczności terapii.⁵⁷

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) to randomizowane badanie otwarte obejmujące pacjentów po ostrym zespole wieńcowym wymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci przyjmujący aspirynę i silniejszy inhibitor receptora P2Y12, u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca, zostali przydzieleni do przejścia na ustaloną dawkę aspiryny z klopidogrelem (deeskalacja DAPT) lub kontynuowania dotychczasowego schematu leczenia (niezmienione DAPT).⁵⁸

W analizie uwzględniono 645 z 646 pacjentów z zawałem STEMI lub NSTEMI lub niestabilną dławicą piersiową (deeskalacja DAPT: n=322; niezmienione DAPT: n=323). Roczną obserwację ukończyło 316 pacjentów (98,1%) w grupie deeskalacji DAPT i 318 pacjentów (98,5%) w grupie niezmienionej DAPT. Mediana okresu obserwacji dla obu grup wynosiła 359 dni, a charakterystyki kohort były podobne.⁵⁹

Pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar, pilna rewaskularyzacja i krwawienie stopnia ≥2 według BARC [Bleeding Academic Research Consortium] w ciągu roku po ACS) wystąpił u 43 pacjentów (13,4%) w grupie deeskalacji DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie niezmienionej DAPT (p<0,01). Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy braku różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia.<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p 60

Krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie deeskalacji DAPT (4,0%) w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionej DAPT (p<0,01).<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="natomiast krwawienie stopnia ≥ 2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p 61

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) to randomizowane badanie otwarte obejmujące 2610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrego zespołu wieńcowego po skutecznej PCI. Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup:

• prasugrel 5 lub 10 mg/dobę przez 14 dni, a następnie deeskalacja do klopidogrelu 75 mg/dobę od 8 do 14 dnia terapii (n=1304)
• prasugrel 5 lub 10 mg/dobę przez cały okres obserwacji (n=1306)

Obie grupy otrzymywały dodatkowo ASA (<100 mg/dobę). W 14. dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (PFT). Pacjenci w grupie deeskalacji zostali poddani ocenie reaktywności płytek (HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom ponownie podawano prasugrel 5 lub 10 mg/dobę; jeśli HPR wynosiło <46 jednostek, kontynuowano podawanie klopidogrelu 75 mg/dobę. W rezultacie w grupie deeskalacji 40% pacjentów otrzymywało prasugrel, a 60% klopidogrel.<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="TROPICAL-ACS (ang. Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2 610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n = 1 306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n = 1 304) w skojarzeniu z ASA (< 100 mg na dobę). W 14 dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (ang. platelet function testing, PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel, kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca. Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającemu wysoką reaktywność płytek (ang. high platelet reactivity testing, HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥ 46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło 62

Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i krwawienia stopnia ≥2 według BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty, potwierdzając równoważność obu strategii leczenia. U 95 pacjentów (7%) w grupie deeskalacji terapii i u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej wystąpił punkt końcowy (p równoważności=0,0004).⁶³

Deeskalacja leczenia nie skutkowała zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentów niedokrwiennych (2,5% w grupie deeskalacji vs 3,2% w grupie kontrolnej; p równoważności=0,0115), ani większą częstością krwawień stopnia ≥2 według BARC (5% vs 6%; p=0,23). Skumulowana częstość wszystkich przypadków krwawienia (BARC 1-5) wynosiła 9% (114 przypadków) w grupie deeskalacji vs 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p=0,14).⁶⁴

Podwójne leczenie przeciwpłytkowe (DAPT) w ostrym, niewielkim udarze niedokrwiennym lub TIA o umiarkowanym do wysokiego ryzyku

Skuteczność i bezpieczeństwo podwójnego leczenia przeciwpłytkowego (DAPT) z użyciem klopidogrelu w skojarzeniu z ASA w zapobieganiu udarom u pacjentów po ostrym, niewielkim udarze niedokrwiennym lub po przejściowym niedokrwiennym ataku mózgu (TIA) o umiarkowanym do wysokiego ryzyku oceniono w dwóch randomizowanych badaniach: CHANCE i POINT.⁶⁵

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, które objęło 5170 chińskich pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub ostrym niewielkim udarem (NIHSS ≤3). Pacjenci w obu grupach otrzymali ASA w fazie otwartej badania w 1. dniu (75-300 mg, według zaleceń lekarza).⁶⁶

Pacjenci losowo przydzieleni do grupy klopidogrel-ASA otrzymali:

• dawkę nasycającą 300 mg klopidogrelu w 1. dniu
• następnie 75 mg klopidogrelu na dobę w dniach 2-90
• ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach 2-21

Pacjenci losowo przypisani do grupy ASA otrzymywali placebo klopidogrelu w dniach 1-90 i ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach 2-90.⁶⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym był każdy nowy incydent udaru (niedokrwienny i krwotoczny) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym, niewielkim udarze niedokrwiennym lub TIA wysokiego ryzyka. Wystąpił on u 212 pacjentów (8,2%) w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu z 303 pacjentami (11,7%) w grupie ASA (wskaźnik ryzyka [HR]: 0,68; 95% CI: 0,57-0,81; p<0,001).<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był każdy nowy incydent udaru (niedokrwienny i krwotoczny) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym, niewielkim IS lub TIA wysokiego ryzyka. Wystąpiło to u 212 chorych (8,2%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 303 pacjentami (11,7%) w grupie ASA (wskaźnik zagrożenia [ang. HR – hazard ratio], 0,68; 95% przedział ufności [ang. confidence interval, CI], 0,57 do 0,81; P 68

Udar niedokrwienny wystąpił u 204 pacjentów (7,9%) w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu z 295 (11,4%) w grupie ASA (HR: 0,67; 95% CI: 0,56-0,81; p<0,001). Udar krwotoczny wystąpił u 8 pacjentów w każdej z badanych grup (0,3%).<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="IS wystąpił u 204 pacjentów (7,9%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 295 (11,4%) w grupie ASA (HR, 0,67; 95% CI, 0,56 do 0,81; P 69

Pod względem bezpieczeństwa umiarkowany lub silny krwotok wystąpił u 7 pacjentów (0,3%) w grupie klopidogrel-ASA i u 8 (0,3%) w grupie ASA (p=0,73). Częstość występowania jakiegokolwiek zdarzenia krwawiącego wynosiła 2,3% w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu z 1,6% w grupie ASA (HR: 1,41; 95% CI: 0,95-2,10; p=0,09).⁷⁰

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke) to randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne obejmujące 4881 międzynarodowych pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub niewielkim udarem (NIHSS ≤3). Wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymali ASA w dniach 1-90 (50-325 mg, według zaleceń lekarza).⁷¹

Pacjenci przydzieleni do grupy klopidogrelu otrzymali:

• dawkę nasycającą 600 mg klopidogrelu w 1. dniu
• następnie 75 mg klopidogrelu dziennie w dniach 2-90

Pacjenci przydzieleni do grupy placebo otrzymywali placebo klopidogrelu w dniach 1-90.⁷²

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności stanowiło połączenie poważnych incydentów niedokrwiennych (udar niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego lub zgon z powodu niedokrwiennego zdarzenia naczyniowego) w 90. dniu. Ten złożony punkt końcowy wystąpił u 121 pacjentów (5,0%) otrzymujących klopidogrel z ASA w porównaniu do 160 pacjentów (6,5%) otrzymujących tylko ASA (HR: 0,75; 95% CI: 0,59-0,95; p=0,02).⁷³

Wtórny punkt końcowy – udar niedokrwienny – wystąpił u 112 pacjentów (4,6%) otrzymujących klopidogrel z ASA w porównaniu do 155 pacjentów (6,3%) otrzymujących tylko ASA (HR: 0,72; 95% CI: 0,56-0,92; p=0,01).⁷⁴

W zakresie bezpieczeństwa, poważny krwotok wystąpił u 23 z 2432 pacjentów (0,9%) otrzymujących klopidogrel z ASA oraz u 10 z 2449 pacjentów (0,4%) otrzymujących tylko ASA (HR: 2,32; 95% CI: 1,10-4,87; p=0,02). Niewielkie krwawienia występowały częściej w grupie klopidogrel-ASA (1,6%) niż w grupie otrzymującej tylko ASA (0,5%), co daje HR: 3,12 (95% CI: 1,67-5,83; p<0,001).<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy wynik bezpieczeństwa w przypadku poważnego krwotoku wystąpił u 23 z 2432 pacjentów (0,9%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 10 z 2449 pacjentów (0,4%) otrzymujących tylko ASA (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 do 4,87; P = 0,02). Niewielki krwotok wystąpił u 40 pacjentów (1,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 13 (0,5%) otrzymujących tylko ASA (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 do 5,83; P 75

Analiza przebiegu w czasie w badaniach CHANCE i POINT

W analizie badań CHANCE i POINT nie wykazano korzyści pod względem skuteczności z kontynuowania DAPT przez okres dłuższy niż 21 dni. Przeprowadzono więc szczegółową analizę rozkładu w czasie poważnych incydentów niedokrwiennych i poważnych krwotoków według przydzielonego leczenia, aby ocenić wpływ krótkotrwałego stosowania DAPT.⁷⁶