Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Klopidogrel, jako lek przeciwpłytkowy, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać na układ krzepnięcia, metabolizm leku lub jego skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd tych interakcji z uwzględnieniem ich mechanizmów, znaczenia klinicznego oraz zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania.¹

Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z lekami wpływającymi na hemostazę zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na możliwe działanie addycyjne. W takich przypadkach konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności i częste monitorowanie pacjenta pod kątem objawów krwawienia.²

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może prowadzić do zwiększenia intensywności krwawień. Badania wykazały, że choć klopidogrel w dawce 75 mg na dobę nie wpływa na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość INR u pacjentów długotrwale leczonych warfaryną, to jednoczesne podawanie obu leków zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na ich niezależny wpływ na hemostazę.³

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa

Wymagana jest szczególna ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia wynikające z ich synergistycznego działania przeciwpłytkowego.⁴

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Interakcja farmakodynamiczna między klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Badania wykazały, że ASA nie modyfikuje hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasila działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Niemniej jednak, ze względu na możliwą interakcję farmakodynamiczną, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności. W badaniach klinicznych klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do jednego roku.⁵

Heparyna

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u zdrowych osób wykazano, że stosowanie klopidogrelu łącznie z heparyną nie wymagało modyfikacji dawki heparyny i nie zmieniało jej wpływu na krzepnięcie. Jednocześnie podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Należy jednak pamiętać o możliwej interakcji farmakodynamicznej między tymi lekami, która może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia, dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności.⁶

Leki trombolityczne

Oceniano bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych (swoistych lub nieswoistych dla fibryny) oraz heparyn u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny w skojarzeniu z ASA.⁷

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększa utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Ze względu na brak badań interakcji z innymi NLPZ, nie jest jednoznacznie określone, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego przy stosowaniu wszystkich leków z tej grupy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, i klopidogrelu.⁸

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)

Leki z grupy SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i mogą zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem należy zachować szczególną ostrożność i monitorować pacjenta pod kątem potencjalnych objawów krwawienia.⁹

Interakcje związane z metabolizmem klopidogrelu

Induktory CYP2C19

Klopidogrel jest przekształcany do aktywnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19. Jednoczesne stosowanie leków indukujących aktywność tego enzymu może zwiększać stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu, a tym samym nasilać jego działanie przeciwpłytkowe. Ryfampicyna, jako silny induktor CYP2C19, zwiększa stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz hamuje agregację płytek, co może w szczególny sposób nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 z klopidogrelem.¹⁰

Inhibitory CYP2C19

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP2C19 może zmniejszać stężenie aktywnych metabolitów klopidogrelu, co potencjalnie może obniżać jego skuteczność przeciwpłytkową. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19.¹¹

Do produktów leczniczych zaliczanych do silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 należą m.in.: omeprazol, ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i ewafirenz.¹²

Inhibitory pompy protonowej (PPI)

Omeprazol podawany w dawce 80 mg raz na dobę jednocześnie z klopidogrelem lub w odstępie 12 godzin prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiąże się ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek krwi o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca). Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu.¹³

W badaniach obserwacyjnych i klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące klinicznych następstw tych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub farmakodynamicznych (PD) w odniesieniu do poważnych powikłań sercowo-naczyniowych. Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu z klopidogrelem.¹⁴

Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszają ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Stężenie czynnego metabolitu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę było mniejsze odpowiednio o 20% (dawka nasycająca klopidogrelu) i 14% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Wskazuje to na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.¹⁵

Nie ma danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.¹⁶

Przeciwretrowirusowa terapia wzmocniona (ART)

U pacjentów z HIV leczonych przeciwretrowirusowymi terapiami wzmocnionymi istnieje wysokie ryzyko zdarzeń naczyniowych. U pacjentów stosujących leczenie przeciwretrowirusowe ART wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem wykazano zmniejszone zahamowanie agregacji płytek krwi.¹⁷

Odnotowano spontaniczne zgłoszenia dotyczące pacjentów zakażonych HIV, stosujących wzmocnione terapie przeciwretrowirusowe ART, u których występowały incydenty reokluzji po zabiegach udrożnienia naczyń lub incydenty zakrzepowe podczas stosowania klopidogrelu w dawce nasycającej. Jednoczesne stosowanie rytonawiru i klopidogrelu może powodować zmniejszenie średniego zahamowania agregacji płytek. Z tego względu należy odradzać stosowanie klopidogrelu jednocześnie ze wzmocnionymi schematami leczenia przeciwretrowirusowego.¹⁸

Inne produkty lecznicze

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających potencjalne interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne klopidogrelu z innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych podczas jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub oboma lekami jednocześnie.¹⁹

Na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało również znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu.²⁰

Jednoczesne podawanie klopidogrelu nie zmieniało farmakokinetyki digoksyny oraz teofiliny. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.²¹

Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9, mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.²²

Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8

Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że wzrost narażenia na repaglinid jest związany z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8, takich jak repaglinid czy paklitaksel.²³

Agoniści opioidowi

Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidowych może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych.²⁴

Statyny

Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów 2-krotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax) po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu oraz 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.²⁵

Inne leki jednocześnie stosowane

Oprócz wymienionych specyficznych interakcji, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktów leczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.²⁶

Interakcje klopidogrelu z alkoholem

Chociaż w dostarczonych materiałach źródłowych brak jest bezpośrednich informacji na temat interakcji klopidogrelu z alkoholem, można sformułować następujące wnioski na podstawie znanych właściwości farmakologicznych obu substancji:

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii klopidogrelem może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia, ponieważ alkohol:

• Wykazuje działanie przeciwpłytkowe, które może nasilać działanie klopidogrelu
• Może uszkadzać błonę śluzową żołądka i zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego
• Wpływa na metabolizm wątrobowy i może modyfikować biotransformację klopidogrelu

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, szczególnie z przewodu pokarmowego, zaleca się ograniczenie spożywania alkoholu podczas leczenia klopidogrelem. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem odnośnie bezpiecznego spożywania alkoholu podczas terapii tym lekiem.

Tabela interakcji z klopidogrelem