Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu

Klopidogrel, składnik aktywny produktu leczniczego Clopidogrel Medreg 75 mg tabletki powlekane, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Szczegółowa analiza tych właściwości dostarcza istotnych informacji dla właściwego stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Klopidogrel po podaniu doustnym w dawce 75 mg podlega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie niezmienionej substancji w osoczu osiąga wartość około 2,2-2,5 ng/ml i występuje w stosunkowo krótkim czasie, około 45 minut po przyjęciu leku. Na podstawie analizy wydalania metabolitów klopidogrelu w moczu ustalono, że wchłanianie substancji czynnej wynosi co najmniej 50%.²

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno sam klopidogrel, jak i jego główny krążący metabolit (nieaktywny farmakologicznie) wiążą się w znacznym stopniu z białkami osocza ludzkiego. Stopień wiązania wynosi odpowiednio 98% dla klopidogrelu i 94% dla głównego metabolitu. Istotną cechą tego wiązania jest fakt, że nie ulega ono wysyceniu nawet przy znacznym zwiększeniu stężenia substancji, co obserwowano w szerokim zakresie stężeń badanych in vitro.³

Metabolizm

Klopidogrel podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie. Metabolizm tej substancji przebiega dwoma głównymi szlakami:⁴

1. Hydroliza przez esterazy do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, która stanowi około 85% wszystkich krążących w osoczu metabolitów.
2. Przemiana przy udziale licznych izoenzymów cytochromu P450, gdzie w pierwszym etapie powstaje metabolit pośredni – 2-oksoklopidogrel, który następnie przekształca się w czynny metabolit będący pochodną tiolową klopidogrelu.

W tworzeniu czynnego metabolitu bierze udział przede wszystkim izoenzym CYP2C19, przy współudziale innych izoenzymów: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Powstały czynny metabolit tiolowy charakteryzuje się zdolnością do szybkiego i nieodwracalnego wiązania się z receptorami płytek krwi, co prowadzi do zahamowania ich agregacji.⁵

Parametry farmakokinetyczne czynnego metabolitu klopidogrelu różnią się w zależności od schematu dawkowania. Po jednorazowej dawce nasycającej 300 mg, maksymalne stężenie (Cmax) metabolitu aktywnego jest dwukrotnie wyższe niż po czterech dniach stosowania dawki podtrzymującej 75 mg. Cmax osiągane jest stosunkowo szybko, w przedziale 30-60 minut od podania leku.⁶

Eliminacja

Badania z zastosowaniem klopidogrelu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C wykazały, że po doustnym podaniu leku u ludzi, około 50% dawki jest wydalane z moczem, a 46% z kałem w ciągu 120 godzin od momentu podania. Okres półtrwania samego klopidogrelu po podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosi około 6 godzin. Natomiast główny krążący metabolit (nieaktywny) charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym około 8 godzin, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu leku.⁷

Farmakogenetyka klopidogrelu

Polimorfizm genetyczny izoenzymów cytochromu P450, zwłaszcza CYP2C19, ma istotny wpływ na metabolizm klopidogrelu i powstawanie jego aktywnego metabolitu. CYP2C19 odgrywa kluczową rolę w tworzeniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego (2-oksoklopidogrelu). Farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe czynnego metabolitu różnią się znacząco w zależności od genotypu CYP2C19, co potwierdzono w badaniach ex vivo z wykorzystaniem testu agregacji płytek krwi.⁸

Allele CYP2C19 i ich znaczenie

Zidentyfikowano różne warianty alleliczne genu CYP2C19, które determinują zdolność metabolizowania klopidogrelu:⁹

• Allel CYP2C19*1 – wariant związany z pełną aktywnością enzymatyczną, zapewniający prawidłowy metabolizm leku
• Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 – nieczynne warianty odpowiedzialne za większość przypadków słabego metabolizmu (85% przypadków u osób rasy białej i 99% u osób rasy żółtej)
• Allele CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8 – rzadziej występujące warianty związane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem

Pacjenci zaliczani do grupy osób ze słabym metabolizmem to osoby posiadające dwa nieczynne allele. Częstość występowania tego fenotypu wynosi około 2% w populacji rasy białej, 4% w rasie czarnej i aż 14% w rasie żółtej, co ma istotne implikacje kliniczne. Obecnie dostępne są testy genetyczne umożliwiające określenie genotypu CYP2C19 pacjenta.¹⁰

Wpływ genotypu na parametry farmakokinetyczne

Przeprowadzono badanie metodą grup naprzemiennych obejmujące 40 zdrowych ochotników reprezentujących cztery grupy metabolizmu CYP2C19: bardzo szybki, intensywny, średni i słaby (po 10 osób w każdej grupie). Badanie oceniało farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy zastosowaniu dwóch schematów dawkowania:¹¹

• 300 mg (dawka nasycająca), a następnie 75 mg/dobę (dawka podtrzymująca)
• 600 mg (dawka nasycająca), a następnie 150 mg/dobę (dawka podtrzymująca)

Każdy schemat stosowano przez 5 dni dla osiągnięcia stanu równowagi. Wyniki badania wykazały:¹²

1. Brak istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit oraz średnim hamowaniu agregacji płytek (IPA – Inhibition Of Platelet Aggregation) między osobami z bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem.
2. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była znacząco zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

Przy stosowaniu schematu 300 mg/75 mg, działanie przeciwpłytkowe było wyraźnie osłabione u pacjentów ze słabym metabolizmem:¹³

Przy zastosowaniu zwiększonego schematu dawkowania (600 mg/150 mg) u osób ze słabym metabolizmem, obserwowano znaczące zwiększenie ekspozycji na czynny metabolit w porównaniu ze schematem standardowym. Wartości IPA wynosiły 32% po 24 godzinach i 61% w 5. dniu terapii, co było zbliżone do wartości obserwowanych u pacjentów z innymi typami metabolizmu stosujących schemat standardowy.¹⁴

Wyniki te potwierdzono w meta-analizie obejmującej 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi. Meta-analiza wykazała, że ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i aż o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem. Przekładało się to na zmniejszone hamowanie agregacji płytek z różnicą w wartościach IPA wynoszącą odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.¹⁵

Wpływ genotypu na wyniki kliniczne

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne oraz badania kohortowe, w których oceniano ten wpływ u pacjentów z określonym genotypem:¹⁶

Wyniki tych badań nie były jednoznaczne:¹⁷

• W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech badaniach kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) wykazano większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar) lub zakrzepicy w stencie u pacjentów ze słabym i średnim metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.
• W badaniu CHARISMA i jednym badaniu kohortowym (Simon) zwiększoną częstość zdarzeń obserwowano wyłącznie u pacjentów ze słabym metabolizmem.
• W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym badaniu kohortowym (Trenk) nie stwierdzono istotnego zwiększenia częstości występowania zdarzeń w zależności od statusu metabolizmu.

Należy podkreślić, że żadna z przeprowadzonych analiz nie była w pełni odpowiednia do wykazania jednoznacznych różnic w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dokładne parametry farmakokinetyczne czynnego metabolitu klopidogrelu nie zostały w pełni określone w różnych szczególnych grupach pacjentów. Dostępne dane kliniczne pozwalają jednak na określenie profilu farmakodynamicznego leku w niektórych populacjach.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny 5-15 ml/min) przyjmujących powtarzane dawki 75 mg klopidogrelu na dobę, obserwowano zmniejszone hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek krwi o 25% w porównaniu do osób zdrowych. Mimo tego, przedłużenie czasu krwawienia było podobne do tego obserwowanego u osób zdrowych otrzymujących taką samą dawkę leku. Co istotne, tolerancja kliniczna leku była dobra u wszystkich pacjentów w tej grupie.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przy wielokrotnym doustnym podawaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, stopień zahamowania indukowanej przez ADP agregacji płytek krwi był porównywalny z reakcją obserwowaną u osób zdrowych. Również średni czas przedłużenia krwawienia był podobny w obu grupach pacjentów, co może sugerować, że u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby metabolizm klopidogrelu do aktywnego metabolitu zachodzi w wystarczającym stopniu do uzyskania prawidłowego efektu przeciwpłytkowego.²⁰

Różnice rasowe

Istnieją znaczące różnice w rozpowszechnieniu alleli CYP2C19 wpływających na metabolizm klopidogrelu w różnych grupach rasowych i etnicznych. Te genetyczne różnice przekładają się na odmienną skuteczność metabolizowania leku w poszczególnych populacjach. Ze względu na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie, niemożliwe jest jednoznaczne określenie wpływu genotypów CYP2C19 na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem szczególnie w populacji rasy żółtej, gdzie częstość występowania alleli związanych ze słabym metabolizmem jest znacząco wyższa niż w innych grupach etnicznych.²¹