Specjalne ostrzeżenia
Cidimus

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Cidimus

Podczas leczenia preparatem Cidimus, zawierającym takrolimus jednowodny, należy wdrożyć szereg specjalnych środków ostrożności, aby zapewnić bezpieczeństwo terapii i zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń oraz środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Ryzyko związane ze zmianą produktu zawierającego takrolimus

Odnotowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną zmianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu na produkt o przedłużonym uwalnianiu lub inny produkt zawierający takrolimus. Takie zmiany mogą prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych powikłań wynikających ze zmiany ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać wyłącznie jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmiana produktu zawierającego takrolimus lub modyfikacja schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa.²

Monitorowanie parametrów klinicznych i laboratoryjnych

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu konieczne jest rutynowe monitorowanie następujących parametrów:³

• Ciśnienie tętnicze
• EKG
• Stan neurologiczny i wzrok
• Stężenie glukozy na czczo we krwi
• Elektrolity (ze szczególnym uwzględnieniem potasu)
• Próby czynnościowe wątroby i nerek
• Parametry hematologiczne
• Parametry krzepnięcia krwi
• Stężenie białka w osoczu

W przypadku zaobserwowania klinicznie istotnych zmian w powyższych parametrach, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.⁴

Interakcje lekowe i potencjalne ryzyko

Należy zwrócić szczególną uwagę na jednoczesne stosowanie z takrolimusem substancji mogących powodować interakcje farmakologiczne. Dotyczy to zwłaszcza:⁵

• Silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4 (takich jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna czy klarytromycyna)
• Induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, ryfabutyna)

Podczas jednoczesnego stosowania powyższych leków z takrolimusem konieczne jest monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi w celu ewentualnego dostosowania dawki i utrzymania odpowiedniej ekspozycji ogólnoustrojowej na takrolimus.⁶

Inhibitory glikoproteiny P

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, gdyż może to prowadzić do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. W takiej sytuacji konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta. Może wystąpić konieczność dostosowania dawki takrolimusu.⁷

Interakcje z preparatami roślinnymi

Podczas leczenia takrolimusem należy bezwzględnie unikać stosowania preparatów zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych. Takie preparaty mogą wywoływać interakcje zmniejszające stężenie takrolimusu we krwi i jego skuteczność kliniczną lub przeciwnie – prowadzące do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi, co wiąże się z ryzykiem działań toksycznych.⁸

Przeciwwskazane leczenie skojarzone

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Ponadto, u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę, a obecnie leczeni są takrolimusem, wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności.⁹

Przeciwwskazane jest również przyjmowanie dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas podczas leczenia takrolimusem.¹⁰

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia tych działań niepożądanych, dlatego należy unikać takiego połączenia lub stosować je z największą ostrożnością.¹¹

Szczepienia podczas leczenia takrolimusem

Leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, mogą wpływać na odpowiedź organizmu na szczepionki, powodując obniżenie ich skuteczności. Z tego powodu należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje podczas terapii Cidimusem.¹²

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów stosujących takrolimus obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Jest to poważne powikłanie, mogące zagrażać życiu lub prowadzić do ciężkiego stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących perforację przewodu pokarmowego należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo, podczas wystąpienia biegunki konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi, gdyż może ono ulegać znacznym wahaniom.¹³

Zaburzenia serca

W rzadkich przypadkach podczas leczenia takrolimusem obserwowano przerost komór lub przegrody serca, określane jako kardiomiopatie. Zmiany te były głównie odwracalne i występowały przede wszystkim u dzieci, u których stężenie minimalne takrolimusu we krwi znacznie przekraczało zalecane wartości maksymalne.¹⁴

Do czynników zwiększających ryzyko kardiomiopatii należą:¹⁵

• Wcześniej stwierdzona choroba serca
• Stosowanie kortykosteroidów
• Nadciśnienie tętnicze
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• Zakażenia
• Zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki

Pacjenci należący do grupy wysokiego ryzyka, szczególnie małe dzieci i osoby przyjmujące duże dawki leków immunosupresyjnych, powinni być monitorowani za pomocą echokardiografii lub EKG przed przeszczepieniem oraz po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego.¹⁶

Takrolimus może również wydłużać odstęp QT i prowadzić do zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym:¹⁷

• Pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym)
• Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca
• Pacjenci z bradyarytmią
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi

Ostrożność należy zachować również u pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT, wywoływać zaburzenia elektrolitowe lub zwiększać ekspozycję na takrolimus.¹⁸

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Pacjenci, którym zmieniono leczenie na takrolimus, nie powinni jednocześnie otrzymywać leków przeciwlimfocytarnych.¹⁹

U bardzo małych dzieci (<2 lat), u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA), ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych jest znacznie zwiększone. Z tego powodu, przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem w tej grupie pacjentów należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA. W trakcie leczenia zaleca się regularne kontrolowanie z wykorzystaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.²⁰

Ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju złośliwych zmian skórnych podczas leczenia immunosupresyjnego, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o wysokim współczynniku ochrony.²¹

Podobnie jak w przypadku innych silnych preparatów immunosupresyjnych, nieznane jest ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów podczas leczenia takrolimusem.²²

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome). Jeśli u pacjenta przyjmującego takrolimus wystąpią objawy mogące wskazywać na PRES, takie jak:²³

• Ból głowy
• Zaburzenia stanu psychicznego
• Drgawki
• Zaburzenia widzenia

należy wykonać badanie obrazowe, najlepiej przy użyciu rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku potwierdzenia rozpoznania PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po wdrożeniu odpowiedniego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.²⁴

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano różne zaburzenia oka, które w niektórych przypadkach mogą prowadzić nawet do utraty wzroku. W części przypadków rozwiązaniem było zastosowanie alternatywnej immunosupresji. Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali:²⁵

• Zmiany w ostrości wzroku
• Zmiany w widzeniu kolorów
• Niewyraźne widzenie
• Ubytki w polu widzenia

W takich przypadkach zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty.²⁶

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, znacznie zwiększa się ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Do najważniejszych należą:

• Nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK
• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia związana z zakażeniem wirusem JC (PML)

Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby, takie jak:

• Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C
• Nowe zakażenie wirusem zapalenia wątroby
• Wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przejść w postać przewlekłą

Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do ciężkich, a nawet śmiertelnych stanów. Lekarz powinien mieć to na uwadze szczególnie u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby lub nerek, a także u pacjentów z objawami neurologicznymi. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.²⁷

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów leczonych takrolimusem odnotowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA, pure red cell aplasia). U wszystkich tych pacjentów występowały czynniki ryzyka PRCA, takie jak:²⁸

• Zakażenie parwowirusem B19
• Choroba podstawowa predysponująca do PRCA
• Jednoczesne stosowanie leków związanych z rozwojem PRCA

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Cidimus zawiera laktozę. W związku z tym nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁹

Ponadto preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej, co oznacza, że można go uznać za „wolny od sodu”.³⁰