Wprowadzenie do działań niepożądanych takrolimusu

Profil działań niepożądanych w przypadku leków immunosupresyjnych, w tym produktu leczniczego Cidimus (takrolimus), jest często trudny do precyzyjnego ustalenia ze względu na chorobę podstawową pacjenta oraz jednoczesne stosowanie wielu innych leków w terapii skojarzonej. Należy podkreślić, że wiele działań niepożądanych związanych z takrolimusem ma charakter odwracalny i/lub ustępuje po modyfikacji dawki. Warto zaznaczyć, że podanie doustne takrolimusu, jak w przypadku kapsułek Cidimus, wiąże się z mniejszą częstością występowania działań niepożądanych w porównaniu z podaniem dożylnym tej substancji.¹

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstość występowania

Działania niepożądane takrolimusu sklasyfikowano według następujących kategorii częstości występowania:²

• Bardzo często (≥1/10) – występuje u co najmniej 1 na 10 pacjentów
• Często (≥1/100 do <1/10) – występuje u 1 do 10 na 100 pacjentów
• Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) – występuje u 1 do 10 na 1000 pacjentów
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) – występuje u 1 do 10 na 10 000 pacjentów
• Bardzo rzadko (<1/10 000) – występuje u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów
• Częstość nieznana – częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych wg układów i narządów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często występuje zwiększone ryzyko zakażeń o różnej etiologii (wirusowej, bakteryjnej, grzybiczej, pierwotniakowej). Przyjmowanie takrolimusu może prowadzić do zaostrzenia przebiegu już istniejących zakażeń. Infekcje mogą mieć charakter zarówno ograniczony (miejscowy), jak i uogólniony (systemowy).³

Szczególną uwagę należy zwrócić na przypadki nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC, które były opisywane u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem.⁴

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, narażeni są na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. W związku z leczeniem takrolimusem raportowano występowanie nowotworów zarówno łagodnych, jak i złośliwych, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz nowotworów skóry.⁵

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

W przebiegu terapii takrolimusem obserwuje się różnorodne zaburzenia hematologiczne o zróżnicowanej częstości występowania:

• Często: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza, nieprawidłowe wyniki badań krwinek czerwonych⁶
• Niezbyt często: koagulopatie, nieprawidłowe wyniki parametrów krzepnięcia krwi i krwawienia, pancytopenia, neutropenia⁷
• Rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia, mikroangiopatia zakrzepowa⁸
• Częstość nieznana: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna⁹

Zaburzenia układu immunologicznego

U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne oraz reakcje rzekomoanafilaktyczne.¹⁰

Zaburzenia endokrynologiczne

Rzadko występującym działaniem niepożądanym jest hirsutyzm (nadmierne owłosienie).¹¹

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Takrolimus może powodować liczne zaburzenia metaboliczne:

• Bardzo często: stany hiperglikemii, cukrzyca, hiperkaliemia¹²
• Często: hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, zatrzymanie płynów, hiperurykemia, zmniejszenie łaknienia, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, inne zaburzenia elektrolitowe¹³
• Niezbyt często: odwodnienie, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglikemia¹⁴

Zaburzenia psychiczne

Stosowanie takrolimusu może prowadzić do zaburzeń psychicznych:

• Bardzo często: bezsenność¹⁵
• Często: objawy lękowe, splątanie i dezorientacja, depresja, obniżony nastrój, zaburzenia nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia psychiczne¹⁶
• Niezbyt często: zaburzenia psychotyczne¹⁷

Zaburzenia układu nerwowego

Takrolimus może wywoływać szereg neurologicznych działań niepożądanych:

• Bardzo często: drżenie, bóle głowy¹⁸
• Często: napady drgawkowe, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, problemy z pisaniem, zaburzenia neurologiczne¹⁹
• Niezbyt często: śpiączka, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, incydenty mózgowo-naczyniowe, porażenia i niedowłady, encefalopatia, zaburzenia mowy i wysławiania się, niepamięć²⁰
• Rzadko: wzmożone napięcie mięśniowe²¹
• Bardzo rzadko: miastenia²²

Zaburzenia oka

Stosowanie takrolimusu może prowadzić do następujących działań niepożądanych dotyczących narządu wzroku:

• Często: nieostre widzenie, światłowstręt, choroby oczu²³
• Niezbyt często: zaćma²⁴
• Rzadko: ślepota²⁵
• Częstość nieznana: neuropatia nerwu wzrokowego²⁶

Zaburzenia ucha i błędnika

Takrolimus może wpływać na narząd słuchu, powodując:

• Często: szumy uszne²⁷
• Niezbyt często: niedosłuch²⁸
• Rzadko: głuchota nerwowo-czuciowa²⁹
• Bardzo rzadko: upośledzenie słuchu³⁰

Zaburzenia serca

Działania niepożądane takrolimusu dotyczące układu sercowo-naczyniowego obejmują:

• Często: choroba niedokrwienna serca, tachykardia³¹
• Niezbyt często: komorowe zaburzenia rytmu i zatrzymanie serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost komór, nadkomorowe zaburzenia rytmu, kołatanie serca³²
• Rzadko: wysięk w osierdziu³³
• Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes³⁴

Zaburzenia naczyniowe

Takrolimus może wywoływać następujące działania niepożądane dotyczące naczyń krwionośnych:

• Bardzo często: nadciśnienie tętnicze³⁵
• Często: krwawienie, incydenty zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, choroby naczyń obwodowych, niedociśnienie pochodzenia naczyniowego³⁶
• Niezbyt często: zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs³⁷

Zaburzenia układu oddechowego

Stosowanie takrolimusu może prowadzić do następujących działań niepożądanych w układzie oddechowym:

• Często: duszność, choroby śródmiąższowe płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła, kaszel, przekrwienie i zapalenie błony śluzowej nosa³⁸
• Niezbyt często: niewydolność oddechowa, choroby dróg oddechowych, astma oskrzelowa³⁹
• Rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej⁴⁰

Zaburzenia żołądka i jelit

W obrębie przewodu pokarmowego takrolimus może powodować:

• Bardzo często: biegunka, nudności⁴¹
• Często: choroby zapalne przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacja, krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, wodobrzusze, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspeptyczne, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem gazów, wzdęcie i rozdęcie, luźne stolce, przedmiotowe i podmiotowe objawy żołądkowo-jelitowe⁴²
• Niezbyt często: niedrożność porażenna jelit, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, zaburzenia opróżniania żołądka⁴³
• Rzadko: niedrożność przepuszczająca (podniedrożność) jelit, torbiel rzekoma trzustki⁴⁴

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Takrolimus może wpływać na wątrobę i drogi żółciowe, wywołując:

• Często: zastój żółci i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych⁴⁵
• Rzadko: zakrzepica tętnicy wątrobowej, zarostowa choroba żył wątrobowych⁴⁶
• Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, zwężenie przewodu żółciowego⁴⁷

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W obrębie skóry takrolimus może powodować:

• Często: świąd, wysypka, łysienie, trądzik, zwiększone pocenie się⁴⁸
• Niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło⁴⁹
• Rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)⁵⁰
• Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona⁵¹

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Takrolimus może powodować następujące działania niepożądane ze strony układu mięśniowo-szkieletowego:

• Często: bóle stawów, skurcze mięśni, bóle kończyn, bóle pleców⁵²
• Niezbyt często: choroby stawów⁵³
• Rzadko: zmniejszenie ruchliwości⁵⁴

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Takrolimus wywiera znaczący wpływ na nerki i układ moczowy:

• Bardzo często: zaburzenia czynności nerek⁵⁵
• Często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, skąpomocz, martwica kanalików nerkowych, toksyczna nefropatia, nieprawidłowe wyniki badania moczu, objawy dotyczące pęcherza i cewki moczowej⁵⁶
• Niezbyt często: bezmocz, zespół hemolityczno-mocznicowy⁵⁷
• Bardzo rzadko: nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego⁵⁸

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często występującymi działaniami niepożądanymi są: bolesne miesiączkowanie, krwawienia maciczne.⁵⁹

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Takrolimus może wywoływać szereg ogólnoustrojowych działań niepożądanych:

• Często: stany osłabienia, gorączka, obrzęki, bóle i złe samopoczucie, zaburzenia odczuwania temperatury ciała⁶⁰
• Niezbyt często: niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, nietolerancja temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie, zmienione samopoczucie⁶¹
• Rzadko: pragnienie, upadki, ucisk w klatce piersiowej, owrzodzenia⁶²
• Bardzo rzadko: zwiększenie tkanki tłuszczowej⁶³
• Częstość nieznana: gorączka neutropeniczna⁶⁴

Nieprawidłowości w badaniach diagnostycznych

W trakcie terapii takrolimusem mogą wystąpić następujące nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych:

• Często: nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych i zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała⁶⁵
• Niezbyt często: zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi⁶⁶
• Bardzo rzadko: nieprawidłowy echokardiogram, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie⁶⁷

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Często występującym działaniem niepożądanym są zaburzenia czynności przeszczepu.⁶⁸

Zgłaszano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zmianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. W związku z tym raportowano kilka przypadków odrzucenia przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁶⁹

Tabela działań niepożądanych Cidimus

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego Cidimus do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301/faks: +48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.⁷⁰