Właściwości farmakokinetyczne
Cidimus 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu

Ocena właściwości farmakokinetycznych takrolimusu pozwala na zrozumienie procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta po transplantacji narządów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku Cidimus, bazując na danych dotyczących wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Takrolimus może być wchłaniany w całym przewodzie pokarmowym człowieka. Po doustnym podaniu leku w postaci kapsułek maksymalne stężenia we krwi (Cmax) osiągane są w czasie od 1 do 3 godzin. Warto zaznaczyć, że u części pacjentów obserwuje się ciągłe wchłanianie leku przez dłuższy okres, co skutkuje stosunkowo płaskim profilem absorpcji. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi między 20% a 25%.²

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którym podawano takrolimus doustnie w dawce 0,30 mg/kg masy ciała na dobę, stężenia w stanie stacjonarnym były osiągane w ciągu 3 dni u większości badanych osób.³

Badania biorównoważności wykazały, że kapsułki twarde Cidimus o mocach 0,5 mg, 1 mg i 5 mg, podane w jednakowych dawkach, są biorównoważne.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Największą szybkość i stopień wchłaniania takrolimusu obserwuje się na czczo. Obecność pokarmu istotnie wpływa na farmakokinetykę leku, zmniejszając zarówno szybkość, jak i stopień jego wchłaniania. Efekt ten jest szczególnie wyraźny po spożyciu posiłku zawierającego dużą ilość tłuszczu, natomiast wpływ posiłku bogatego w węglowodany jest mniejszy.⁵

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stabilnym stanie klinicznym biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym zmniejszała się po posiłku ze średnią zawartością tłuszczu (34% kalorii). Odnotowano wyraźne zmniejszenie wartości:

• AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) – redukcja o 27%⁶
• Cmax (maksymalne stężenie) – redukcja o 50%⁷
• tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) – wydłużenie o 173%⁸

W przypadku pacjentów po przeszczepieniu nerki, będących w stabilnym stanie klinicznym, wpływ posiłku na biodostępność takrolimusu był mniej wyraźny. Po standardowym śniadaniu kontynentalnym zaobserwowano:

• Zmniejszenie wartości AUC o 2-12%⁹
• Zmniejszenie wartości Cmax o 15-38%¹⁰
• Wydłużenie wartości tmax o 38-80%¹¹

Należy podkreślić, że przepływ żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu.¹²

Istnieje silna korelacja między wartością AUC a stężeniem minimalnym w pełnej krwi w stanie stacjonarnym, co umożliwia prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek poprzez monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi.¹³

Dystrybucja

Dystrybucję takrolimusu po podaniu w infuzji dożylnej u ludzi można opisać jako dwufazową.¹⁴

W krążeniu ogólnym takrolimus wykazuje silne powinowactwo do erytrocytów, co skutkuje stosunkiem stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynoszącym około 20:1. W osoczu lek w znacznym stopniu (>98,8%) wiąże się z białkami, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną.^{98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną.”>15}

Takrolimus charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, obliczona na podstawie stężeń w osoczu, wynosi około 1300 l (u osób zdrowych). Odpowiednia wartość dla pełnej krwi to średnio 47,6 l.¹⁶

Klirens

Takrolimus jest substancją o małym klirensie. Wartości klirensu całkowitego, obliczane na podstawie stężeń leku w pełnej krwi, przedstawiają się następująco:

Za zwiększone wartości klirensu po przeszczepieniu odpowiedzialne są takie czynniki jak: mała wartość hematokrytu, obniżone stężenia białek (powodujące zwiększenie frakcji niezwiązanej takrolimusu) czy zwiększenie metabolizmu wywołane przez kortykosteroidy.¹⁷

Okres półtrwania

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i wykazuje zmienność w zależności od populacji pacjentów:

• U osób zdrowych: średnio około 43 godziny¹⁸
• U dorosłych po przeszczepieniu wątroby: średnio 11,7 godzin¹⁹
• U dzieci po przeszczepieniu wątroby: średnio 12,4 godzin²⁰
• U dorosłych po przeszczepieniu nerki: średnio 15,6 godzin²¹

Należy podkreślić, że zwiększone wartości klirensu przyczyniają się do skrócenia okresu półtrwania u biorców przeszczepów.²²

Metabolizm i biotransformacja

Takrolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, głównie przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. Istotny metabolizm leku zachodzi również w ścianie jelita.²³

Zidentyfikowano kilka metabolitów takrolimusu, jednak tylko jeden z nich wykazuje in vitro działanie immunosupresyjne podobne do związku macierzystego. Pozostałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem immunosupresyjnym lub są go całkowicie pozbawione. W krążeniu ogólnym występuje jedynie niewielkie stężenie jednego z nieczynnych metabolitów, dlatego metabolity nie wpływają na działanie farmakologiczne takrolimusu.²⁴

Wydalanie

Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego radioizotopem 14C, większość substancji radioaktywnej jest wydalana z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostaje wydalone w moczu. Mniej niż 1% takrolimusu w postaci niezmienionej wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że lek jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem.²⁵

Główną drogą eliminacji takrolimusu jest droga żółciowa.²⁶