Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam jest związkiem charakteryzującym się doskonałą rozpuszczalnością i zdolnością przenikania przez bariery biologiczne. Profil farmakokinetyczny leku wykazuje liniowy charakter z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu nie następuje zmiana klirensu leku. Nie zaobserwowano istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Dzięki całkowitemu wchłanianiu i liniowemu przebiegowi farmakokinetyki, możliwe jest przewidywanie stężenia lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego powodu nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.²

Udokumentowano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie i w osoczu zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się w zakresie od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek oraz po 4 godzinach od podania roztworu doustnego.³

Farmakokinetyka u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi blisko 100%. Stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu jest osiągane po około 1,3 godziny po przyjęciu leku.⁴

Stan stacjonarny jest uzyskiwany po 2 dniach przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast przy wielokrotnym podaniu 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax osiąga wartość 43 μg/ml.⁵

Stopień wchłaniania lewetyracetamu nie jest zależny od wielkości dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.⁶

Dystrybucja

Brak jest wyczerpujących danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Istotną cechą farmakokinetyczną leku jest to, że zarówno sam lewetyracetam, jak i jego główny metabolit, nie wiążą się w znaczącym stopniu z białkami osocza (wiązanie wynosi <10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu mieści się w przedziale od 0,5 do 0,7 l/kg, co odpowiada wartości zbliżonej do całkowitej objętości wody w organizmie.⁷

Metabolizm

Lewetyracetam u ludzi nie podlega intensywnemu metabolizmowi. Głównym szlakiem metabolicznym (odpowiadającym za 24% dawki) jest enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Powstający w tym procesie główny metabolit, ucb L057, nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Tworzenie tego metabolitu nie jest zależne od wątrobowych izoenzymów cytochromu P450, a hydroliza grupy acetamidowej zachodzi w wielu różnych tkankach, w tym w komórkach krwi.⁸

Zidentyfikowano również dwa dodatkowe metabolity lewetyracetamu:

• Metabolit powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (stanowiący 1,6% dawki)⁹
• Metabolit powstający przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (stanowiący 0,9% dawki)¹⁰

Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% dawki. Nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo zarówno dla lewetyracetamu, jak i dla jego głównego metabolitu.¹¹

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.¹²

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam wykazuje niewielki wpływ lub nie ma żadnego wpływu na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lek powoduje łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane z badań in vitro oraz dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. W związku z tym, klinicznie istotne interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami, lub innych substancji z lewetyracetamem, są mało prawdopodobne.¹³

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie ulega zmianie w zależności od dawki, drogi podania czy też przy podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.¹⁴

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie z moczem, które stanowi średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi jedynie około 0,3% dawki.¹⁵

W pierwszych 48 godzinach całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹⁶

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, natomiast jego główny metabolit podlega zarówno filtracji kłębuszkowej, jak i aktywnemu wydzielaniu kanalikowym.¹⁷

Wydalanie lewetyracetamu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny.¹⁸

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania lewetyracetamu ulega wydłużeniu o około 40% (10 do 11 godzin). Zjawisko to jest związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji pacjentów.¹⁹

Zaburzenie czynności nerek

Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje istotną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.²⁰

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami oraz około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.²¹

Zaburzenie czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50%, głównie z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek.²²

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom chorym na padaczkę w wieku od 6 do 12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.²³

Po podaniu wielokrotnym dawki w zakresie 20 do 60 mg/kg mc./dobę dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu 1,1 ml/min/kg mc.²⁴

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania leku. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).²⁵

Wpływ masy ciała i wieku na farmakokinetykę u dzieci

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens zwiększał się wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba te parametry. Efekt ten był najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, by u dzieci w wieku około 4 lat stracić znaczenie.²⁶

Interakcje z induktorami enzymów

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.²⁷