Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cezarius 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego CEZARIUS, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Badania te obejmowały standardowe procedury oceniające farmakologię, bezpieczeństwo, potencjalną genotoksyczność oraz rakotwórczość. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego ryzyka stosowania lewetyracetamu u ludzi.¹

Wpływ na wątrobę

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano pewne działania niepożądane, które nie zostały stwierdzone w badaniach klinicznych, a mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej. Najważniejsze z nich dotyczyły wątroby. U szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy, po ekspozycji podobnej do tej u ludzi, odnotowano zmiany wątrobowe wskazujące na reakcje adaptacyjne. Obejmowały one: zwiększenie masy wątroby, przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu.²

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne obejmowały również ocenę potencjalnego wpływu lewetyracetamu na płodność i zdolności reprodukcyjne. W przypadku szczurów nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność ani zdolność rozrodczą po zastosowaniu dawek lewetyracetamu sięgających 1800 mg/kg mc./dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD – maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m². Ocena ta dotyczyła zarówno osobników rodzicielskich, jak i pokolenia F1.³

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. Przy najwyższej dawce wynoszącej 3600 mg/kg mc./dobę zaobserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy płodu, które miało związek z marginalnym zwiększeniem występowania zmian i nieprawidłowości szkieletowych. Co istotne, nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Wielkość dawki, po której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów wartość NOAEL określono na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę.⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała wyraźną toksyczność u ciężarnych samic oraz zmniejszenie masy ciała płodów. Obserwowano również zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi. Wartość NOAEL dla samic określono jako mniejszą niż 200 mg/kg mc./dobę, natomiast dla płodów ustalono ją na poziomie 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m².<sup data-drug="Cezarius" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Wartość NOAEL wyniosła 5

Rozwój około- i poporodowy

Badania dotyczące rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach, stosując dawki lewetyracetamu wynoszące 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Nawet przy najwyższej testowanej dawce (1800 mg/kg mc./dobę) nie zaobserwowano działań niepożądanych (wartość NOAEL ≥1800 mg/kg mc./dobę) zarówno u samic F0, jak i w odniesieniu do przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1 aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁶

Badania na młodych osobnikach

W badaniach przeprowadzonych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania. Badania te przeprowadzono przy zastosowaniu dawek sięgających 1800 mg/kg mc./dobę, co stanowi 6-17-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁷

Zestawienie wyników badań przedklinicznych lewetyracetamu