Właściwości farmakodynamiczne leku Cezarius

Lewetyracetam, substancja czynna leku Cezarius, przynależy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14. Jest to pochodna pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), która chemicznie nie jest powiązana z istniejącymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni poznany i różni się od sposobu działania obecnie dostępnych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oddziałuje na stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach poprzez:

• Częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów
• Częściowe znoszenie hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które jest indukowane przez cynk i beta-karboliny³

W badaniach in vitro wykazano ponadto, że lewetyracetam wiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A. Białko to uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stwierdzono, że stopień powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A prawdopodobnie wpływa na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego.⁴

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie ochronne przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, jednocześnie nie wywołując efektu drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny farmakologicznie. Działanie przeciwdrgawkowe leku u ludzi zostało potwierdzone zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (objawiające się jako wyładowania padaczkowe w EEG oraz odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), co potwierdza szeroki zakres profilu farmakologicznego lewetyracetamu.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej leczenia napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką została potwierdzona w szeregu badań klinicznych.⁶

Skuteczność u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Zastosowano dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, przy okresie leczenia sięgającym do 18 tygodni. Analiza zsumowanych danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (przez 12/14 tygodni leczenia) wynosił:

Powyższe dane wskazują na wyraźną zależność efektu terapeutycznego od stosowanej dawki lewetyracetamu.⁷

Skuteczność u dzieci

W grupie dzieci w wieku od 4 do 16 lat skuteczność lewetyracetamu oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Pacjenci otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (podawanej w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem wobec 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia zaobserwowano całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% chorych.⁸

W grupie niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat przeprowadzono badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmujące 116 pacjentów, z 5-dniowym okresem leczenia. W badaniu zastosowano roztwór doustny w dawkach dobowych zależnych od wieku pacjenta:

• dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększając do 40 mg/kg mc./dobę
• dla niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększając do 50 mg/kg mc./dobę

Całkowitą dawkę dobową podawano w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów z co najmniej 24-godzinnym badaniem wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki były spójne we wszystkich grupach wiekowych. W przypadku kontynuacji długoterminowego leczenia, u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% przez co najmniej rok.⁹

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400–1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000–3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie.¹⁰

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).¹¹

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69).¹²

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Uczestnikami byli pacjenci cierpiący na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹³

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej zaobserwowano u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych.¹⁴

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie objęło dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).¹⁵

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.¹⁶