Właściwości farmakokinetyczne – wprowadzenie

Przedstawione poniżej dane farmakokinetyczne dotyczą trójskładnikowego produktu leczniczego zawierającego kandesartan cyleksetylu, amlodypinę i hydrochlorotiazyd. Charakterystyka farmakokinetyczna uwzględnia zarówno właściwości poszczególnych substancji czynnych, jak i ich potencjalne interakcje farmakokinetyczne w obrębie preparatu złożonego.¹

Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu po podaniu doustnym podlega przemianie do aktywnej formy – kandesartanu. Biodostępność bezwzględna kandesartanu wynosi około 40% po doustnym podaniu roztworu. Względna biodostępność leku w postaci tabletki w porównaniu do roztworu doustnego jest nieco niższa i wynosi około 34%, przy czym charakteryzuje się małą zmiennością międzyosobniczą.²

Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (C_max) osiągane jest po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. W zakresie dawek terapeutycznych stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki, co wskazuje na przewidywalną farmakokinetykę. Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych kandesartanu w zależności od płci pacjenta.³

Ważnym aspektem farmakokinetyki kandesartanu jest brak istotnego wpływu pokarmu na wartość pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu (AUC). Kandesartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (ponad 99%), co może wpływać na jego dystrybucję w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg.⁴

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i z żółcią. Metabolizm wątrobowy przy udziale enzymu CYP2C9 odgrywa stosunkowo niewielką rolę w eliminacji leku. Przeprowadzone badania interakcji nie wykazały wpływu kandesartanu na aktywność enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych z badań in vitro nie przewiduje się występowania interakcji z produktami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.⁵

Końcowy okres półtrwania (t_½) kandesartanu wynosi około 9 godzin. Podczas stosowania wielokrotnych dawek nie obserwuje się kumulacji leku. Okres półtrwania pozostaje niezmieniony (około 9 godzin) również po podaniu kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. W przypadku terapii skojarzonej nie występuje dodatkowa kumulacja kandesartanu w porównaniu z monoterapią.⁶

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, a klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki zachodzi poprzez dwa mechanizmy: filtrację kłębuszkową oraz czynne wydzielanie kanalikowe. Po podaniu dawki doustnej kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem ¹⁴C, około 26% dawki jest wydalane w moczu jako kandesartan, 7% w postaci nieaktywnego metabolitu, natomiast w kale około 56% dawki stanowi kandesartan, a 10% nieaktywny metabolit.⁷

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina po doustnym podaniu dawek terapeutycznych jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy występuje relatywnie późno – po 6-12 godzinach od momentu podania. Całkowita biodostępność amlodypiny jest szacowana na poziomie 64-80%.⁸

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co sugeruje rozległą dystrybucję leku w tkankach. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w znacznym stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami surowicy. Istotną cechą kliniczną amlodypiny jest brak wpływu pokarmu na jej biodostępność.⁹

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi 35-50 godzin, co umożliwia wygodne dawkowanie raz na dobę. Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, przekształcając się głównie w nieaktywne metabolity. Około 10% niezmienionej amlodypiny jest wydalane z moczem, tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.¹⁰

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym hydrochlorotiazydu w skojarzeniu z antagonistą receptora angiotensyny II, mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 2 do 5 godzin po podaniu. Hydrochlorotiazyd w umiarkowanym stopniu (64%) wiąże się z białkami osocza. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,5-1,1 l/kg.¹¹

Metabolizm i eliminacja

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się brakiem metabolizmu u ludzi i jest wydalany z moczem niemal całkowicie w postaci niezmienionej. Około 60% dawki doustnej jest wydalane w niezmienionej postaci w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji hydrochlorotiazydu mieści się w zakresie 10-15 godzin.¹²

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

Badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu na czczo nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych między kandesartanem cyleksetylu, bezylanem amlodypiny i hydrochlorotiazydem. Oznacza to, że substancje czynne wchodzące w skład preparatu złożonego nie wpływają wzajemnie na swoje parametry farmakokinetyczne.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości C_max i AUC kandesartanu są zwiększone odpowiednio o 50% i 80% w porównaniu z osobami młodymi. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, działanie hipotensyjne i częstość działań niepożądanych po podaniu określonej dawki kandesartanu są podobne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku.¹⁵

W przypadku amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu występuje w podobnym czasie u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. U osób starszych obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wartość AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji amlodypiny wzrastają odpowiednio do wieku.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, wartości C_max i AUC dla kandesartanu po wielokrotnym podaniu dawek zwiększyły się odpowiednio o około 50% i 70% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t_½) pozostał jednak niezmieniony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmiany parametrów farmakokinetycznych były bardziej wyraźne – C_max i AUC zwiększyły się odpowiednio o około 50% i 110%. Okres półtrwania kandesartanu w końcowej fazie eliminacji był wydłużony około dwukrotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

U pacjentów poddawanych hemodializie farmakokinetyka kandesartanu była podobna do obserwowanej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów, z czego 10% substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek, dlatego u tych pacjentów można stosować standardowe dawkowanie. Należy zaznaczyć, że amlodypina nie ulega usunięciu podczas dializy.¹⁹

W przypadku hydrochlorotiazydu, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania leku.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lekkimi do umiarkowanych wykazano, że średnia wartość AUC dla kandesartanu zwiększała się o około 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone.²¹

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego konsekwencją jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.²²

Warto odnotować, że zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²³