Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz 16 mg + 10 mg + 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT Sandoz obejmują badania bezpieczeństwa poszczególnych składników oraz ich skojarzeń. Ze względu na złożony skład leku, analiza bezpieczeństwa przedklinicznego wymaga uwzględnienia zarówno danych dla składników osobno, jak i ich wzajemnych interakcji.¹

Badania potrójnego skojarzenia

Nie przeprowadzono dedykowanych badań nieklinicznych oceniających bezpieczeństwo potrójnego skojarzenia kandesartanu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu. Dostępne dane opierają się na badaniach dwuskładnikowych kombinacji oraz badaniach poszczególnych substancji aktywnych.²

Badania skojarzenia kandesartan + hydrochlorotiazyd

Przedkliniczne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozrodczość i genotoksyczności skojarzenia kandesartanu i hydrochlorotiazydu nie wykazały nowych działań toksycznych w porównaniu ze znanymi dla każdego składnika osobno. Należy jednak zaznaczyć, że dołączenie hydrochlorotiazydu nasilało nefrotoksyczność kandesartanu, chociaż nie wpływało istotnie na wyniki badań rozwoju płodu u szczurów, myszy i królików.³

Bezpieczeństwo przedkliniczne kandesartanu cyleksetylu

Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano nieprawidłowości ogólnoustrojowych ani toksycznego działania na narządy docelowe po zastosowaniu kandesartanu w dawkach terapeutycznych.⁴ W badaniach bezpieczeństwa, kandesartan stosowany w dużych dawkach u myszy, szczurów, psów i małp wykazywał wpływ na nerki oraz parametry krwinek czerwonych.⁵

Kandesartan powodował zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym:⁶

• Zmniejszenie liczby erytrocytów
• Obniżenie stężenia hemoglobiny
• Zmniejszenie wartości hematokrytu

Wpływ kandesartanu na nerki obejmował następujące zmiany:⁷

• Śródmiąższowe zapalenie nerek
• Rozstrzenie kanalików nerkowych
• Nacieki bazofilów do kanalików nerkowych
• Zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu

Zmiany w nerkach mogą być wtórne w stosunku do obniżenia ciśnienia tętniczego, które prowadzi do zaburzenia przepływu nerkowego. Ponadto kandesartan wywoływał rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębkowego. Uważa się, że te zmiany są wynikiem działania farmakologicznego kandesartanu. Rozrost i/lub przerost komórek przykłębkowych prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego przy stosowaniu dawek terapeutycznych kandesartanu.⁸

Toksyczny wpływ na rozród

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano toksyczny wpływ na płód w późniejszym okresie ciąży, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.⁹

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Dane z badań in vitro i in vivo dotyczących mutageniczności wskazują, że kandesartan nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w warunkach klinicznych. Dodatkowo, badania przedkliniczne nie wykazały działania rakotwórczego kandesartanu.¹⁰

Bezpieczeństwo przedkliniczne amlodypiny

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały szereg niekorzystnych efektów po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), w tym:¹¹

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach, którym podawano amlodypinę (samcom przez 64 dni, a samicom 14 dni przed parowaniem) w dawkach do 10 mg/kg/dzień (8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg w przeliczeniu na mg/m²), nie stwierdzono wpływu na płodność.¹²

Jednakże w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, zaobserwowano następujące zmiany:¹³

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach i myszach otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego w żadnej z badanych grup.¹⁴

Największa dawka stosowana w badaniach (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁵

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów, co wskazuje na brak potencjału mutagennego amlodypiny.¹⁶

Bezpieczeństwo przedkliniczne hydrochlorotiazydu

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania z użyciem hydrochlorotiazydu wykazały niejednoznaczne dowody na działanie genotoksyczne lub rakotwórcze w niektórych modelach eksperymentalnych. Wyniki badań są zatem niekonkluzywne, co wymaga ostrożności w interpretacji potencjalnego ryzyka u ludzi.¹⁷

Wpływ na rozwój i rozród

Hydrochlorotiazyd nie wykazywał działania teratogennego w badaniach przedklinicznych. Nie wpływał również na płodność, zapłodnienie oraz rozwój zarodka i/lub płodu.¹⁸

Zaobserwowano jednak zmniejszony przyrost masy ciała u potomstwa szczurów w okresie laktacji po zastosowaniu wysokich dawek hydrochlorotiazydu (15-krotność dawki stosowanej u ludzi). Efekt ten przypisywano moczopędnemu działaniu hydrochlorotiazydu, które w konsekwencji wpływało na produkcję mleka.¹⁹