Właściwości farmakodynamiczne leku Bulgaplin

Pregabalina, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Bulgaplin, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbólowych, podgrupy gabapentynoidy, kod ATC: N02BF02. Chemicznie stanowi pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) o wzorze chemicznym kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania pregabaliny opiera się na specyficznym wiązaniu z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) kanału wapniowego, który otwiera się poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Takie oddziaływanie prowadzi do modyfikacji przepływu jonów wapnia, co z kolei wpływa na procesy neuronalne związane z transmisją bólu i nadpobudliwością neuronalną.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Skuteczność pregabaliny została potwierdzona w leczeniu różnych typów bólu neuropatycznego. Badania kliniczne wykazały jej skuteczność w takich jednostkach chorobowych jak neuropatia cukrzycowa, neuralgia po przebytym półpaścu oraz ból neuropatyczny po urazie rdzenia kręgowego. Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących innych modeli bólu neuropatycznego.³

Ocena pregabaliny obejmowała 10 kontrolowanych badań klinicznych o maksymalnym czasie trwania 13 tygodni przy dawkowaniu dwa razy na dobę (BID) oraz badania trwające do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników wykazała, że zarówno profile bezpieczeństwa, jak i skuteczności były zbliżone dla obu schematów dawkowania (BID i TID).⁴

Istotnym klinicznie aspektem jest szybki początek działania przeciwbólowego pregabaliny. W badaniach trwających do 12 tygodni, prowadzonych u pacjentów z bólem neuropatycznym pochodzenia zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego, zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już w pierwszym tygodniu terapii, a efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania.⁵

Kontrolowane badania kliniczne w obwodowym bólu neuropatycznym wykazały znaczącą różnicę w odpowiedzi na leczenie między grupą otrzymującą pregabalinę a grupą placebo. U 35% pacjentów leczonych pregabaliną odnotowano poprawę o co najmniej 50% w wynikach skali bólu, podczas gdy w grupie placebo taką poprawę zaobserwowano jedynie u 18% pacjentów. Interesujące jest zróżnicowanie efektu terapeutycznego w zależności od występowania senności jako działania niepożądanego:⁶

• Wśród pacjentów nieodczuwających senności poprawę o co najmniej 50% obserwowano u 33% osób przyjmujących pregabalinę i 18% osób przyjmujących placebo⁷
• Wśród pacjentów odczuwających senność poprawę o co najmniej 50% stwierdzono u 48% osób leczonych pregabaliną, w porównaniu do 16% pacjentów z grupy placebo⁸

W przypadku ośrodkowego bólu neuropatycznego, kontrolowane badanie kliniczne również wykazało skuteczność pregabaliny. Poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o 50% stwierdzono u 22% pacjentów leczonych pregabaliną oraz u zaledwie 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁹

Padaczka

Terapia skojarzona z zastosowaniem pregabaliny była oceniana w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Podobnie jak w przypadku bólu neuropatycznego, zarówno schematy dawkowania BID, jak i TID charakteryzowały się porównywalnym profilem bezpieczeństwa i skuteczności.¹⁰

Istotne klinicznie zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia, co wskazuje na szybki początek działania przeciwpadaczkowego pregabaliny.¹¹

Dzieci i młodzież

Dotychczas nie określono jednoznacznie skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 roku życia i młodzieży. Obserwacje przeprowadzone w ramach badania farmakokinetyki i tolerancji obejmującego pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n = 65) wykazały, że profil działań niepożądanych był zbliżony do obserwowanego u pacjentów dorosłych.¹²

W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa pregabaliny u pacjentów pediatrycznych przeprowadzono szereg badań:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku 4-16 lat¹³
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo obejmujące 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat¹⁴
• Dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem grup liczących odpowiednio 54 i 431 dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 3 miesięcy do 16 lat¹⁵

W populacji pediatrycznej zaobserwowano częstsze występowanie niektórych działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, w porównaniu z badaniami przeprowadzonymi u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁶

Szczegółowe wyniki 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo u pacjentów pediatrycznych (w wieku 4-16 lat) przedstawiały się następująco:

Powyższe wyniki wskazują na statystycznie istotną skuteczność pregabaliny w dawce 10 mg/kg mc./dobę w porównaniu z placebo, podczas gdy niższa dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) nie wykazała istotnej statystycznie różnicy.¹⁷

W 14-dniowym badaniu u młodszych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zaobserwowano następujące wyniki dotyczące częstości napadów:

Stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p = 0,0223), natomiast w grupie otrzymującej niższą dawkę (7 mg/kg mc./dobę) nie zaobserwowano istotnej poprawy.¹⁸

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). Do badania włączono 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 pacjentów w wieku od 5 do 16 lat. Uczestników przydzielono do trzech grup: otrzymującej pregabalinę w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę), otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) oraz grupy placebo. Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił odpowiednio 41,3% w grupie leczonej niższą dawką pregabaliny, 38,9% w grupie otrzymującej wyższą dawkę oraz 41,7% w grupie placebo. Wyniki te wskazują na brak istotnej różnicy między grupami.¹⁹

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina była oceniana również w 1 kontrolowanym badaniu klinicznym, które trwało 56 tygodni, z zastosowaniem schematu dawkowania BID. W badaniu tym nie wykazano równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Jednakże zarówno pregabalina, jak i lamotrygina charakteryzowały się podobnymi profilami bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.²⁰

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni²¹
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku²²
• Długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia, obejmujące 6-miesięczną fazę prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby²³

Podobnie jak w przypadku innych wskazań, zaobserwowano szybki początek działania terapeutycznego. Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, oceniane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A), było widoczne już w pierwszym tygodniu leczenia.²⁴

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni wykazano, że poprawa o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do chwili osiągnięcia punktu końcowego wystąpiła u 52% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta świadczy o istotnej skuteczności pregabaliny w leczeniu GAD.²⁵

Bezpieczeństwo okulistyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych zaobserwowano niewyraźne widzenie u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. Objaw ten zwykle ustępował w miarę kontynuacji leczenia, co wskazuje na adaptację organizmu do leku.²⁶

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa okulistycznego przeprowadzono szereg specjalistycznych badań u ponad 3600 pacjentów uczestniczących w kontrolowanych badaniach klinicznych. Obejmowały one:

• Badania ostrości widzenia – zmniejszenie ostrości widzenia stwierdzono u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i 4,8% pacjentów przyjmujących placebo²⁷
• Formalne badania pola widzenia – zmiany wykryto u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i 11,7% pacjentów otrzymujących placebo²⁸
• Badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy – zmiany stwierdzono u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i 2,1% pacjentów otrzymujących placebo²⁹

Powyższe dane wskazują na niewielkie różnice między grupą leczoną a grupą kontrolną, co potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa okulistycznego pregabaliny.