Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna leku Bulgaplin, wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny, który jest podobny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz u pacjentów z bólem przewlekłym. Farmakokinetyka pregabaliny w zalecanym zakresie dawek dobowych charakteryzuje się liniowością, a międzyosobnicze różnice są stosunkowo niewielkie (poniżej 20%).<sup data-drug="Bulgaplin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym jest podobna u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. […] W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (1

Wchłanianie

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu zaledwie 1 godziny zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest wyjątkowo wysoka i wynosi ≥90%, co więcej – jest niezależna od wielkości zastosowanej dawki. Po podaniu dawek wielokrotnych stan stacjonarny osiągany jest po 24-48 godzinach.²

Warto zwrócić uwagę na wpływ pokarmu na wchłanianie pregabaliny. Przyjmowanie leku razem z posiłkiem zmniejsza szybkość wchłaniania, co prowadzi do redukcji C_max o około 25-30% oraz opóźnienia t_max o około 2,5 godziny. Jednakże, podawanie pregabaliny wraz z pokarmem nie wpływa istotnie klinicznie na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej.³

Dystrybucja

Po podaniu doustnym pregabalina wykazuje pozorną objętość dystrybucji wynoszącą około 0,56 L/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną jest fakt, że pregabalina nie wiąże się z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z połączeń białkowych.⁴

Badania przedkliniczne potwierdziły, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp, co ma istotne znaczenie dla jej działania ośrodkowego. Dodatkowo wykazano, że substancja przenika przez łożysko u szczurów oraz jest obecna w mleku karmiących szczurów.⁵

Metabolizm

Pregabalina podlega metabolizmowi w organizmie ludzkim w nieistotnym stopniu, co stanowi ważną cechę jej profilu farmakokinetycznego. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. N-metylowa pochodna pregabaliny, główny metabolit obecny w moczu, stanowiła zaledwie 0,9% podanej dawki.⁶

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co potwierdza stereochemiczną stabilność leku w organizmie.⁷

Eliminacja

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny są ściśle skorelowane z klirensem kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁸

Ze względu na istotny udział nerek w eliminacji leku, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawkowania. Dodatkowo, pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu stężenie leku w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%. Z tego powodu, po zabiegu hemodializy zaleca się podanie dawki dodatkowej.⁹

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Płeć

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Ze względu na to, że główną drogą eliminacji leku jest wydalanie przez nerki, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, ze względu na fakt, że pregabalina praktycznie nie ulega metabolizmowi i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie leku w osoczu. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat), stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę. Wykazano, że czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od podania dawki.¹³

Wartości C_max i AUC dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększeniem dawki w każdej grupie wiekowej. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była o 30% niższa u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, co wynika z faktu, że klirens skorygowany względem masy ciała był u tych pacjentów o 43% większy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁴

Czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji był zróżnicowany w zależności od wieku i wynosił średnio:

• od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych¹⁵

Analiza farmakokinetyczna w populacji pediatrycznej wykazała, że klirens kreatyniny stanowił istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁶

Należy zaznaczyć, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów poniżej 3 miesiąca życia.¹⁷

Osoby w podeszłym wieku

U osób starszych obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny wraz z wiekiem. Jest to zgodne z fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny, charakterystycznym dla procesu starzenia się. W związku z tym u pacjentów w podeszłym wieku może być wymagane zmniejszenie dawki pregabaliny, szczególnie u tych, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek.¹⁸

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny badano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie, które otrzymywały lek w dawce 150 mg co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę). Wykazano, że karmienie piersią ma niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny. Substancja czynna przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym w mleku stanowi około 76% stężenia w osoczu matki.¹⁹

Na podstawie szacunkowych obliczeń, dziecko karmione piersią (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 mL/kg masy ciała/dobę) przyjmowałoby następujące ilości pregabaliny:

• 0,31 mg/kg masy ciała/dobę – przy dawce przyjmowanej przez matkę wynoszącej 300 mg/dobę
• 0,62 mg/kg masy ciała/dobę – przy maksymalnej dawce przyjmowanej przez matkę wynoszącej 600 mg/dobę²⁰

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²¹

Najważniejsze parametry farmakokinetyczne pregabaliny