Właściwości farmakokinetyczne produktu BUFAR Easyhaler

Produkt leczniczy BUFAR Easyhaler (160 mikrogramów + 4,5 mikrogramów)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji, zawiera budezonid i formoterol. Właściwości farmakokinetyczne obu substancji czynnych mają istotne znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii, a ich znajomość umożliwia optymalne prowadzenie leczenia pacjentów z chorobami obturacyjnymi dróg oddechowych.¹

Biorównoważność i interakcje farmakokinetyczne

Badania wykazały pełną biorównoważność produktu BUFAR Easyhaler z produktem Symbicort Turbuhaler zarówno pod względem całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej, jak i ekspozycji poprzez drogi płucne. Jest to istotna informacja potwierdzająca porównywalny profil bezpieczeństwa i skuteczności obu preparatów.²

Produkt Symbicort Turbuhaler, zawierający stałą dawkę budezonidu i formoterolu, jest biorównoważny z produktami prostymi pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej na poszczególne substancje czynne. Zaobserwowano jedynie niewielki wzrost supresji kortyzolu po podaniu leku złożonego w porównaniu do produktów prostych, co jednak nie ma istotnego wpływu na bezpieczeństwo kliniczne.³

Co istotne, nie stwierdzono dowodów na interakcje farmakokinetyczne pomiędzy budezonidem i formoterolem zawartymi w jednym preparacie. Parametry farmakokinetyczne tych substancji są porównywalne zarówno po podaniu w postaci produktów prostych, jak i produktu złożonego w stałej dawce.⁴

Parametry farmakokinetyczne w produkcie złożonym

W przypadku budezonidu zaobserwowano pewne różnice w profilu farmakokinetycznym po podaniu w produkcie złożonym w porównaniu do postaci prostej, mianowicie:⁵

• Wyższa wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie)
• Bardziej gwałtowne tempo wchłaniania
• Wyższe maksymalne stężenie w osoczu

Natomiast dla formoterolu maksymalne stężenie w osoczu było porównywalne po podaniu produktu złożonego w stałej dawce jak i produktu prostego.⁶

Wchłanianie budezonidu i formoterolu

Wchłanianie budezonidu

Budezonid podawany drogą wziewną charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut po inhalacji. W badaniach wykazano, że średnie odkładanie budezonidu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego mieści się w zakresie od 32% do 44% dostarczonej dawki.⁷

Ustrojowa biodostępność budezonidu wynosi około 49% dostarczonej dawki. U dzieci w wieku 6-16 lat odkładanie się budezonidu w płucach jest porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych po podaniu takiej samej dawki, jednak stężenia w osoczu u dzieci nie zostały dokładnie określone.⁸

Wchłanianie formoterolu

Formoterol podawany drogą wziewną wykazuje jeszcze szybsze wchłanianie niż budezonid, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest zaledwie w ciągu 10 minut po inhalacji. Badania wykazały, że średnie odkładanie formoterolu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego waha się od 28% do 49% dostarczonej dawki.⁹

Ustrojowa biodostępność formoterolu jest wyższa niż budezonidu i wynosi około 61% dostarczonej dawki.¹⁰

Dystrybucja i metabolizm

Dystrybucja i wiązanie z białkami

Obie substancje czynne różnią się pod względem stopnia wiązania z białkami osocza. Formoterol wiąże się z białkami osocza w około 50%, natomiast budezonid charakteryzuje się znacznie wyższym stopniem wiązania wynoszącym około 90%.¹¹

Objętość dystrybucji również różni się dla obu substancji czynnych:¹²

• Formoterol: około 4 l/kg
• Budezonid: około 3 l/kg

Metabolizm budezonidu

Budezonid podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, gdzie około 90% substancji ulega biotransformacji do metabolitów o znacznie niższej aktywności charakterystycznej dla glikokortykosteroidów. Główne metabolity to 6-beta-hydroksy-budezonid i 16-alfa-hydroksy-prednizolon, których aktywność glikokortykosteroidowa stanowi mniej niż 1% aktywności wyjściowego budezonidu.¹³

Metabolizm formoterolu

Formoterol podlega procesom inaktywacji poprzez reakcje koniugacji, w wyniku których powstają metabolity O-demetylowane i deformylowane. Metabolity te występują głównie w postaci nieaktywnych koniugatów.¹⁴

Warto podkreślić, że nie zaobserwowano oznak interakcji metabolicznych lub reakcji wypierania pomiędzy formoterolem i budezonidem, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania tych substancji w postaci preparatu złożonego.¹⁵

Eliminacja

Eliminacja formoterolu

Formoterol ulega przede wszystkim metabolizmowi wątrobowemu, a następnie eliminacji przez nerki. Po inhalacji od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.¹⁶

Formoterol charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 1,4 l/min, a jego końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi 17 godzin.¹⁷

Eliminacja budezonidu

Budezonid podlega eliminacji głównie poprzez metabolizm, który zachodzi przy udziale enzymu CYP3A4. Powstałe metabolity są wydalane z moczem w postaci niezmienionej lub jako związki skoniugowane.¹⁸

W moczu wykrywa się jedynie nieistotne ilości budezonidu w postaci niezmienionej. Budezonid, podobnie jak formoterol, charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym, który wynosi około 1,2 l/min. Końcowy okres półtrwania budezonidu w fazie eliminacji po podaniu dożylnym jest jednak znacznie krótszy niż formoterolu i wynosi 4 godziny.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dane dotyczące farmakokinetyki budezonidu i formoterolu w niektórych grupach pacjentów są ograniczone. Nie określono dokładnie parametrów farmakokinetycznych u dzieci oraz u pacjentów z niewydolnością nerek.²⁰

Natomiast u pacjentów z chorobami wątroby może dochodzić do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej zarówno na budezonid, jak i na formoterol, co może wymagać dostosowania dawkowania i szczególnej ostrożności podczas terapii.²¹

Liniowość farmakokinetyki

Zarówno budezonid, jak i formoterol charakteryzują się liniową farmakokinetyką w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Oznacza to, że ekspozycja ogólnoustrojowa na obie substancje czynne jest wprost proporcjonalna do podanej dawki.²²

Porównanie parametrów farmakokinetycznych budezonidu i formoterolu