Właściwości farmakodynamiczne leku BUFAR Easyhaler

BUFAR Easyhaler należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, a dokładniej leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyłączeniem leków antycholinergicznych (kod ATC: R03AK07). ¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Produkt leczniczy BUFAR Easyhaler zawiera dwie substancje czynne: formoterol i budezonid, których mechanizmy działania są różne, ale wykazują efekt addycyjny w łagodzeniu zaostrzeń astmy. Specyficzne właściwości obu substancji umożliwiają stosowanie tej kombinacji zarówno jako leku podtrzymującego i łagodzącego objawy, jak i wyłącznie leku podtrzymującego w terapii astmy. ²

Budezonid – właściwości

Budezonid jest glikokortykosteroidem, który po podaniu wziewnym wykazuje zależne od dawki działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych. Działanie to prowadzi do złagodzenia objawów i zmniejszenia liczby zaostrzeń astmy. Wziewny budezonid powoduje mniej ciężkie działania niepożądane w porównaniu z kortykosteroidami podawanymi ogólnoustrojowo. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za przeciwzapalne działanie glikokortykosteroidów nie został w pełni poznany. ³

Formoterol – właściwości

Formoterol jest selektywnym agonistą receptorów β2-adrenergicznych (β2-mimetykiem), który po podaniu drogą wziewną prowadzi do szybkiego i długotrwałego rozluźnienia mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalnym zwężeniem dróg oddechowych. Efekt rozszerzający oskrzela jest zależny od dawki, a początek działania następuje w ciągu 1-3 minut po inhalacji. Po podaniu pojedynczej dawki działanie utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin. ⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia podtrzymująca w astmie u dorosłych

Badania kliniczne przeprowadzone u dorosłych pacjentów wykazały, że dodanie formoterolu do budezonidu skutecznie łagodziło objawy astmy i poprawiało czynność płuc, a także ograniczało liczbę zaostrzeń choroby. W dwóch 12-tygodniowych badaniach wpływ połączenia budezonidu i formoterolu na czynność płuc był porównywalny z efektem uzyskiwanym po podaniu tych substancji oddzielnie, a silniejszy niż obserwowany po zastosowaniu budezonidu w monoterapii. We wszystkich grupach terapeutycznych pacjenci przyjmowali doraźnie krótko działający β2-mimetyk. Co istotne, nie zaobserwowano osłabienia działania przeciwastmatycznego w miarę upływu czasu. ⁵

Terapia podtrzymująca w astmie u dzieci

Przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania kliniczne z udziałem 265 dzieci w wieku 6-11 lat, które otrzymywały leczenie podtrzymujące budezonidem i formoterolem w dawce 2 inhalacje (80 mikrogramów + 4,5 mikrogramów)/dawkę inhalacyjną, dwa razy na dobę oraz doraźnie krótko działający β2-mimetyk. W obu badaniach zaobserwowano poprawę czynności płuc, a leczenie było dobrze tolerowane w porównaniu do monoterapii budezonidem w porównywalnej dawce. ⁶

Terapia podtrzymująca i łagodząca objawy w astmie

W pięciu badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania budezonidu i formoterolu. Badaniami objęto łącznie 12 076 pacjentów z astmą, z czego 4 447 zrandomizowano do grupy otrzymującej terapię podtrzymującą i łagodzącą objawy za pomocą budezonidu i formoterolu. Okresy obserwacji wynosiły 6 lub 12 miesięcy. Warunkiem koniecznym włączenia do badania było występowanie u pacjentów objawów astmy pomimo stosowania wziewnych glikokortykosteroidów. ⁷

Terapia podtrzymująca i łagodząca objawy z zastosowaniem budezonidu i formoterolu zapewniła statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie liczby ciężkich zaostrzeń we wszystkich porównaniach we wszystkich pięciu badaniach. Porównania te obejmowały zestawienie budezonidu z formoterolem w większej dawce podtrzymującej z terbutaliną jako lekiem łagodzącym objawy (badanie 735), a także budezonid i formoterol w tej samej dawce podtrzymującej z formoterolem lub terbutaliną jako lekiem łagodzącym objawy (badanie 734). ⁸

Dane z badań klinicznych – ciężkie zaostrzenia

a Hospitalizacja lub porada na SOR lub leczenie doustnymi sterydami
b Redukcja częstości zaostrzeń jest statystycznie istotna (wartość P <0,01) dla obu porównań

Porównywalna skuteczność i bezpieczeństwo leczenia u młodzieży i dorosłych zostały wykazane w 6 badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmujących 5 badań wymienionych powyżej oraz dodatkowe badanie z wykorzystaniem większej dawki podtrzymującej wynoszącej dwa wziewy po 160/4,5 mikrograma dwa razy dziennie. Oceny i porównania zostały oparte na łącznej populacji obejmującej 14 385 pacjentów z astmą, z których 1 847 było w wieku młodzieżowym. Liczba pacjentów z grupy młodzieży przyjmujących więcej niż 8 inhalacji w co najmniej jednym dniu w ramach terapii podtrzymującej i doraźnej budezonidem i formoterolem była niewielka, a takie stosowanie leku było rzadkie. ⁹

W dwóch innych badaniach klinicznych dotyczących pacjentów zgłaszających się do lekarza z powodu ostrych objawów astmy, budezonid i formoterol zapewniały szybkie i skuteczne złagodzenie skurczu oskrzeli, porównywalne z działaniem salbutamolu i formoterolu. ¹⁰

Skuteczność w POChP

W dwóch 12-miesięcznych badaniach klinicznych oceniano wpływ leczenia na czynność płuc i częstość występowania zaostrzeń u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Zaostrzenia definiowano jako okresy stosowania steroidów doustnych i/lub konieczność stosowania antybiotyków i/lub hospitalizację. Kryterium włączenia do obu badań była wartość FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela wynosząca poniżej 50% wartości należnej. ¹¹

Mediana wartości FEV1 przy włączeniu do badania wynosiła 42% wartości należnej (po podaniu leku rozszerzającego oskrzela). Badania wykazały, że średnia liczba zaostrzeń na rok była istotnie mniejsza w grupie przyjmującej budezonid i formoterol w porównaniu z grupą otrzymującą jedynie formoterol lub placebo (średnio 1,4 zaostrzenia w porównaniu z 1,8-1,9 w grupie przyjmującej placebo lub formoterol). ¹²

Średnia liczba dni przyjmowania doustnych kortykosteroidów w przeliczeniu na 1 pacjenta podczas 12 miesięcy badania była nieznacznie zmniejszona w grupie przyjmującej budezonid i formoterol (7-8 dni/pacjenta/rok) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (11-12 dni) i formoterol (9-12 dni). Nie wykazano jednak wyższości produktu zawierającego budezonid i formoterol w porównaniu do monoterapii formoterolem w zakresie zmiany parametrów czynności płuc, takich jak wartość FEV1. ¹³

Właściwości farmakokinetyczne

Biorównoważność

Badania wykazały, że produkty lecznicze BUFAR Easyhaler i Symbicort Turbuhaler, zawierające stałą dawkę budezonidu i formoterolu, są biorównoważne pod względem całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej oraz ekspozycji drogą płucną. Wykazano również, że produkt leczniczy Symbicort Turbuhaler zawierający stałą dawkę budezonidu i formoterolu oraz odpowiednie produkty proste są biorównoważne pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej na budezonid i formoterol. ¹⁴

Zaobserwowano niewielki wzrost supresji kortyzolu po podaniu leku złożonego w stałej dawce w porównaniu do podania produktów prostych, jednak różnica ta nie ma istotnego wpływu na bezpieczeństwo kliniczne. Nie stwierdzono dowodów na interakcje farmakokinetyczne pomiędzy budezonidem i formoterolem. ¹⁵

Parametry farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne dla budezonidu i formoterolu są porównywalne po podaniu tych substancji w postaci produktów prostych i produktu złożonego w stałej dawce. W przypadku budezonidu wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) była nieznacznie wyższa, tempo wchłaniania szybsze, a maksymalne stężenie w osoczu wyższe po podaniu produktu złożonego w stałej dawce. W przypadku formoterolu maksymalne stężenie w osoczu było porównywalne po podaniu produktu złożonego i produktu prostego. ¹⁶

Wchłanianie

Budezonid podawany drogą wziewną jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 30 minut po inhalacji. W badaniach klinicznych średnie odkładanie budezonidu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wahało się od 32% do 44% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa wynosi około 49% dostarczonej dawki. U dzieci w wieku 6-16 lat odkładanie leku w płucach jest podobne jak u dorosłych przy zastosowaniu tej samej dawki, jednak nie określono uzyskiwanych stężeń w osoczu. ¹⁷

Formoterol podawany drogą wziewną również jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 10 minut po inhalacji. W badaniach klinicznych średnie odkładanie formoterolu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wynosiło od 28% do 49% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa wynosi około 61% dostarczonej dawki. ¹⁸

Dystrybucja i metabolizm

Wiązanie z białkami osocza wynosi około 50% dla formoterolu i 90% dla budezonidu. Objętość dystrybucji wynosi około 4 l/kg dla formoterolu i 3 l/kg dla budezonidu. ¹⁹

Formoterol ulega inaktywacji poprzez reakcje koniugacji, w wyniku których powstają metabolity O-demetylowane i deformylowane, uznawane za nieaktywne koniugaty. Budezonid natomiast podlega intensywnemu metabolizmowi (około 90%) przy pierwszym przejściu przez wątrobę, w wyniku czego powstają metabolity o niskiej aktywności glikokortykosteroidowej. Aktywność głównych metabolitów – 6-beta-hydroksy-budezonidu i 16-alfa-hydroksy-prednizolonu – stanowi mniej niż 1% aktywności budezonidu. Nie zaobserwowano oznak interakcji metabolicznych lub reakcji wypierania pomiędzy formoterolem i budezonidem. ²⁰

Eliminacja

Większość dawki formoterolu podlega transformacji poprzez metabolizm wątrobowy, po którym następuje eliminacja przez nerki. Po inhalacji od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Formoterol charakteryzuje się wysokim klirensem ogólnoustrojowym (około 1,4 l/min), a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 17 godzin. ²¹

Budezonid jest eliminowany poprzez metabolizm, głównie katalizowany przez enzym CYP3A4. Metabolity budezonidu są wydalane z moczem w postaci niezmienionej lub skoniugowanej. W moczu wykryto jedynie nieistotne ilości budezonidu w postaci niezmienionej. Budezonid charakteryzuje się wysokim klirensem ogólnoustrojowym (około 1,2 l/min), a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi 4 godziny. ²²

Specjalne grupy pacjentów

Farmakokinetyka budezonidu i formoterolu u dzieci oraz u pacjentów z niewydolnością nerek nie została dokładnie zbadana. Ekspozycja na obie substancje czynne może być zwiększona u pacjentów z chorobami wątroby. ²³

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja ogólnoustrojowa zarówno na budezonid, jak i formoterol wykazuje liniową korelację z podaną dawką w zakresie dawek terapeutycznych. ²⁴

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność obserwowana w badaniach na zwierzętach, którym podawano budezonid i formoterol jednocześnie lub oddzielnie, manifestowała się przede wszystkim jako efekty związane z nasiloną aktywnością farmakologiczną tych substancji. ²⁵

Badania reprodukcyjne na zwierzętach wykazały, że kortykosteroidy, takie jak budezonid, mogą powodować wady rozwojowe, w tym rozszczep podniebienia i wady szkieletu. Jednakże wyniki te wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego u ludzi przy stosowaniu dawek zalecanych. ²⁶

Badania wpływu formoterolu na reprodukcję u zwierząt wykazały nieznaczne zmniejszenie płodności u samców szczurów przy dużej ekspozycji ogólnoustrojowej, a także problemy z implantacją zarodków, obniżone przeżycie noworodków po urodzeniu i zmniejszoną masę urodzeniową przy ekspozycjach ogólnoustrojowych znacznie wyższych niż osiągane podczas stosowania klinicznego. Również te wyniki nie wydają się mieć istotnego znaczenia klinicznego u ludzi. ²⁷