Właściwości farmakokinetyczne brynzolamidu

Brynzolamid, substancja czynna leku Brinzolamide Accord w stężeniu 10 mg/ml, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które mają istotne znaczenie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych tego związku ze szczególnym uwzględnieniem jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie systemowe

Po miejscowym podaniu do oka w postaci kropli, brynzolamid ulega wchłanianiu do krążenia ogólnoustrojowego. Jest to istotny aspekt farmakokinetyki tego związku, który mimo miejscowej aplikacji wykazuje działanie systemowe.²

Dystrybucja w organizmie

Brynzolamid charakteryzuje się znacznym powinowactwem do anhydrazy węglanowej II (CA-II), co determinuje jego specyficzną dystrybucję w organizmie. Substancja w znacznym stopniu przechodzi do krwinek czerwonych, gdzie wiąże się z CA-II. Ta właściwość odpowiada za wyjątkowo długi okres półtrwania brynzolamidu we krwi pełnej, wynoszący średnio około 24 tygodni.³

Wiązanie brynzolamidu z białkami osocza nie jest znaczne i wynosi około 60%. Należy podkreślić, że stężenia brynzolamidu w osoczu są niskie i zazwyczaj pozostają poniżej granicy oznaczalności wynoszącej 7,5 ng/ml.⁴

Metabolizm brynzolamidu

Głównym metabolitem brynzolamidu powstającym w organizmie człowieka jest N-dezetylobrynzolamid. Metabolit ten również wykazuje powinowactwo do anhydrazy węglanowej i gromadzi się w erytrocytach. W obecności brynzolamidu, N-dezetylobrynzolamid wiąże się głównie z anhydrazą węglanową I (CA-I).⁵

Podobnie jak w przypadku substancji macierzystej, stężenia N-dezetylobrynzolamidu w osoczu są niskie i zazwyczaj pozostają poniżej granicy oznaczalności (7,5 ng/ml).⁶

Eliminacja z organizmu

Brynzolamid jest eliminowany z organizmu głównie poprzez wydzielanie nerkowe, które odpowiada za usunięcie około 60% przyjętej dawki. Około 20% dawki pojawia się w moczu w postaci metabolitów. Głównymi składnikami obecnymi w moczu są brynzolamid i N-dezetylobrynzolamid, a także śladowe ilości metabolitów N-demetoksypropylowych i O-demetylowych.⁷

Badania farmakokinetyczne brynzolamidu

Badanie po podaniu doustnym

W celu dokładnego poznania profilu farmakokinetycznego brynzolamidu przeprowadzono badanie z zastosowaniem postaci doustnej leku. Zdrowym ochotnikom podawano kapsułki zawierające 1 mg brynzolamidu dwa razy dziennie przez okres do 32 tygodni. W trakcie badania mierzono aktywność anhydrazy węglanowej w erytrocytach w celu oszacowania stopnia ogólnoustrojowego zahamowania aktywności tego enzymu.⁸

Wykazano, że wysycenie brynzolamidem anhydrazy węglanowej typu II w krwinkach czerwonych następowało w ciągu 4 tygodni, przy stężeniach w erytrocytach wynoszących około 20 μM. Natomiast metabolit N-dezetylobrynzolamid gromadził się w krwinkach czerwonych osiągając stan stacjonarny po dłuższym czasie, tj. w ciągu 20-28 tygodni, osiągając stężenia między 6 a 30 μM.⁹

W stanie stacjonarnym obserwowano zahamowanie całkowitej aktywności anhydrazy węglanowej w krwinkach czerwonych na poziomie około 70-75%.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Przeprowadzono również badania farmakokinetyki brynzolamidu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min). Pacjentom tym podawano doustnie 1 mg brynzolamidu dwa razy na dobę przez okres do 54 tygodni.¹¹

Stężenia brynzolamidu w krwinkach czerwonych w 4. tygodniu przyjmowania leku mieściły się w zakresie 20-40 μM. W stanie stacjonarnym stężenia brynzolamidu i jego metabolitu w krwinkach czerwonych wynosiły odpowiednio od 22,0 do 46,1 μM i od 17,1 do 88,6 μM.¹²

Zaobserwowano zależność pomiędzy klirensem kreatyniny a stężeniem metabolitu i aktywnością enzymatyczną. Wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny zwiększały się stężenia N-dezetylobrynzolamidu i obniżała się całkowita aktywność anhydrazy węglanowej w erytrocytach. Jednakże stężenia brynzolamidu i aktywność CA-II w krwinkach czerwonych pozostawały niezmienione.¹³

U pacjentów z najbardziej zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek zahamowanie całkowitej aktywności anhydrazy węglanowej było silniejsze, choć nie przekraczało 90% wartości w stanie stacjonarnym.¹⁴

Badanie po miejscowym podaniu do oka

W badaniu dotyczącym miejscowego podawania brynzolamidu do oka, stężenia tej substancji oznaczane w krwinkach czerwonych w stanie stacjonarnym były zbliżone do stężeń uzyskiwanych w badaniu po podaniu doustnym. Jednakże stężenia metabolitu N-dezetylobrynzolamidu były niższe niż po podaniu doustnym.¹⁵

Po miejscowym podaniu do oka aktywność anhydrazy węglanowej wynosiła w przybliżeniu 40-70% aktywności mierzonej przed rozpoczęciem podawania leku, co wskazuje na istotne zahamowanie enzymatyczne również przy tej drodze podania.¹⁶

Charakterystyka farmakokinetyczna w ujęciu tabelarycznym