Specjalne ostrzeżenia
Bonogren

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia produktem leczniczym Bonogren 100 mg, który zawiera jako substancję czynną kwetiapinę (w postaci fumaranu kwetiapiny), należy uwzględnić liczne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności. Ze względu na szerokie spektrum wskazań produktu leczniczego Bonogren, profil bezpieczeństwa powinien być określany indywidualnie dla każdego pacjenta, z uwzględnieniem rozpoznania oraz stosowanej dawki.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia ze względu na brak wystarczających danych klinicznych potwierdzających jej skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci i młodzieży mogą występować dodatkowe działania niepożądane, które nie są obserwowane u dorosłych lub występują z większą częstotliwością, takie jak:²

• zwiększenie apetytu
• zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy
• wymioty
• zapalenie błony śluzowej nosa
• omdlenia
• objawy pozapiramidowe
• drażliwość

U dzieci i młodzieży zaobserwowano także wzrost ciśnienia tętniczego krwi, którego nie odnotowano w populacji dorosłych. Ponadto nie badano bezpieczeństwa długoterminowego stosowania produktu leczniczego Bonogren w zakresie jego wpływu na wzrost i dojrzewanie przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie są również znane długoterminowe skutki dla rozwoju poznawczego i behawioralnego.³

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzonych z udziałem młodych pacjentów, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych na schizofrenię, manię i depresję w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁴

Ryzyko samobójstwa i zachowań samobójczych

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i prób samobójczych. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji, dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia, kiedy poprawa może jeszcze nie nastąpić.⁵

Należy również wziąć pod uwagę, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia, a także w przypadku nagłego przerwania leczenia kwetiapiną. Także inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina, mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych.⁶

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci:

• z historią zachowań lub myśli samobójczych
• przejawiający znacznego stopnia skłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia
• młodzi dorośli (poniżej 25 roku życia) – metaanaliza badań klinicznych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w tej grupie wiekowej

Należy ściśle obserwować pacjentów, zwłaszcza na początku terapii i przy zmianach dawki. Pacjenci i ich opiekunowie powinni być poinstruowani o konieczności zwracania uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia – o natychmiastowym skontaktowaniu się z lekarzem.⁷

Badania kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu do grupy placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).⁸ Ponadto, badanie retrospektywne wykazało zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstwa u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez historii samookaleczeń, którzy jednocześnie stosowali kwetiapinę z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.⁹

Ryzyko zmian metabolicznych

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z ryzykiem pogorszenia profilu metabolicznego, obejmującym zmiany w zakresie:¹⁰

• masy ciała
• stężenia glukozy we krwi
• stężenia lipidów

Parametry metaboliczne pacjentów należy ocenić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz regularnie kontrolować w czasie trwania terapii. W przypadku pogorszenia tych parametrów, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.¹¹

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo.¹²

Stosowanie kwetiapiny może wiązać się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem ruchowym oraz potrzebą ruchu, której często towarzyszy niezdolność do siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te występują najczęściej w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹³

W przypadku wystąpienia objawów dyskinezy późnej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Należy pamiętać, że objawy dyskinezy późnej mogą się nasilić lub nawet pojawić po przerwaniu leczenia.¹⁴

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną często wiąże się z występowaniem senności i objawów pokrewnych, takich jak sedacja. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te pojawiały się zazwyczaj w ciągu trzech pierwszych dni leczenia i miały najczęściej łagodne lub umiarkowane nasilenie.¹⁵

U pacjentów doświadczających senności o ciężkim nasileniu może być konieczne częstsze monitorowanie przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy objawów. W niektórych przypadkach należy rozważyć przerwanie leczenia.¹⁶

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną może wiązać się z niedociśnieniem ortostatycznym i związanymi z nim zawrotami głowy, które podobnie jak senność, występują zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Objawy te mogą zwiększać ryzyko przypadkowego zranienia (upadku), szczególnie u osób starszych.¹⁷

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z:

• rozpoznaną chorobą układu krążenia
• zaburzeniami krążenia mózgowego
• innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia

W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁸

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano zespół bezdechu sennego. Kwetiapina powinna być stosowana ze szczególną ostrożnością u:¹⁹

• pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdepresyjne działające na ośrodkowy układ nerwowy
• pacjentów z bezdechem sennym w wywiadzie
• pacjentów narażonych na wystąpienie bezdechu sennego (z nadwagą lub otyłych)
• pacjentów płci męskiej

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów drgawkowych między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Brak jednak danych na temat częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie.²⁰

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny. Objawy kliniczne obejmują:²¹

• hipertermię
• zaburzenia stanu psychicznego
• sztywność mięśni
• zaburzenia czynności układu autonomicznego
• zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej

W razie wystąpienia tych objawów należy przerwać podawanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie.²²

Zespół serotoninowy

Jednoczesne podawanie produktu Bonogren z innymi lekami serotoninergicznymi (takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny – SSRI, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny – SNRI lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) może powodować zespół serotoninowy, który może zagrażać życiu.²³

Jeśli leczenie skojarzone z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować:²⁴

• zmiany stanu psychicznego
• niestabilność autonomiczną
• zaburzenia nerwowo-mięśniowe
• objawy żołądkowo-jelitowe

W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego, w zależności od nasilenia objawów.²⁵

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych we krwi <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką produktu leczniczego.<sup data-drug="Bonogren" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych we krwi 26

W okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zgonu związane z neutropenią. Do możliwych czynników ryzyka związanych z neutropenią należą:²⁷

• istniejąca mała liczba białych krwinek (WBC)
• neutropenia polekowa w wywiadzie

Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez istniejących wcześniej czynników ryzyka. U pacjentów, u których liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10⁹/l, leczenie kwetiapiną należy przerwać. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów zakażenia oraz kontrolować liczbę neutrofilów (dopóki ich liczba nie przekroczy 1,5 x 10⁹/l).<sup data-drug="Bonogren" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów, u których liczba neutrofilów wynosi 28

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką, zwłaszcza gdy brak ewidentnych czynników predysponujących, należy rozważyć możliwość wystąpienia neutropenii i zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne.²⁹

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia objawów wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) na każdym etapie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy bezzwłocznie oznaczyć liczbę białych krwinek WBC oraz bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących.³⁰

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do występowania działań niepożądanych świadczących o działaniu przeciwcholinergicznym podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami mającymi działanie przeciwcholinergiczne oraz w razie przedawkowania.³¹

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów:

• przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym)
• ze zdiagnozowanym zatrzymaniem moczu lub zatrzymaniem moczu w wywiadzie
• z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego
• z niedrożnością jelit lub podobnymi chorobami
• ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym
• z jaskrą z wąskim kątem przesączania

³²

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. U pacjentów przyjmujących induktory enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem odstawienia induktora enzymów wątrobowych.³³

Należy pamiętać, że wszelkie zmiany dotyczące leków indukujących enzymy wątrobowe powinny następować stopniowo oraz że w razie potrzeby należy zastąpić te leki lekami nieindukującymi enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu).³⁴

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przyrost masy ciała, który powinien być monitorowany i postępowanie z nim powinno być zgodne z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.³⁵

Hiperglikemia

Podczas leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwój lub nasilenie objawów cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków zgonów. W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejszy przyrost masy ciała, który może być czynnikiem predysponującym.³⁶

Zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod względem wystąpienia objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie). Pacjenci z cukrzycą lub dużym jej ryzykiem powinni być regularnie kontrolowani pod względem zmian stężenia glukozy we krwi.³⁷

Lipidy

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny zaobserwowano zmiany w profilu lipidowym, obejmujące:³⁸

• zwiększenie stężenia triglicerydów
• zwiększenie stężenia cholesterolu LDL
• zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego
• zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL

W razie wystąpienia zmian stężenia lipidów, należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.³⁹

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas leczenia kwetiapiną zgodnie ze wskazaniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie wykazano trwałego wydłużenia odstępu QT związanego ze stosowaniem kwetiapiny. Po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu, odnotowano jednak wydłużenie odstępu QT po zastosowaniu produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych i po przedawkowaniu.⁴⁰

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z:⁴¹

• chorobami układu sercowo-naczyniowego
• wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym

Należy również zachować ostrożność w przypadku przepisywania kwetiapiny łącznie z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QT, albo równocześnie z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u:⁴²

• osób w podeszłym wieku
• pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• pacjentów z zastoinową niewydolnością serca
• pacjentów z hipertrofią serca
• pacjentów z hipokaliemią lub hipomagnezemią

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się kardiomiopatię lub zapalenie mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.⁴³

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

W związku z leczeniem kwetiapiną bardzo rzadko raportowano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), takie jak:⁴⁴

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• <a href="/tag/reakcja-polekowa-z-eozynofilia/” title=”reakcja polekowa z eozynofilią” class=”to-tag” data-termid=”133452″>reakcja na produkt leczniczy z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)

Te reakcje mogą stanowić zagrożenie dla życia lub powodować zgon. Ciężkie niepożądane reakcje skórne objawiają się poprzez kombinację następujących symptomów:⁴⁵

• rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry
• wysoka temperatura ciała
• limfadenopatia
• możliwa eozynofilia

Jeżeli u pacjenta wystąpią symptomy wskazujące na ciężką niepożądaną reakcję skórną, należy niezwłocznie przerwać podawanie kwetiapiny i rozważyć leczenie alternatywne.⁴⁶

Odstawienie leku

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy wycofania leku, takie jak:⁴⁷

• bezsenność
• nudności
• ból głowy
• biegunka
• wymioty
• zawroty głowy
• drażliwość

Zaleca się stopniowe wycofywanie leku przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni.⁴⁸

Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi powiązanymi z demencją

Kwetiapina nie jest wskazana dla osób leczonych z powodu psychozy powiązanej z demencją.⁴⁹

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzonych na populacji pacjentów cierpiących na demencję, przyjmujących atypowe leki przeciwpsychotyczne, stwierdzono trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych. Mechanizm odpowiedzialny za podwyższenie ryzyka jest nieznany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka u pacjentów przyjmujących inne leki przeciwpsychotyczne lub w innych populacjach pacjentów.⁵⁰

Metaanaliza badań nad atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku, cierpiący na psychozy powiązane z demencją, są obciążeni zwiększonym ryzykiem zgonu w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo na tej samej populacji pacjentów (n = 710, średnia wieku: 83 lata, zakres: 56-99 lat), śmiertelność pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo.⁵¹

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona lub parkinsonizmem

Retrospektywne badanie populacyjne obejmujące zastosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z epizodami ciężkiej depresji wykazało zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku >65 lat. Zależność ta nie występowała, gdy z analizy usuwano pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.^{65 lat. Zależność ta nie występowała, gdy z analizy usuwano pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.”>52}

Zaburzenia połykania

W związku ze stosowaniem kwetiapiny odnotowano zaburzenia połykania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.⁵³

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano zaparcia i niedrożność jelit, w tym przypadki zgonów pacjentów znajdujących się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym tych, którzy:⁵⁴

• otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit
• mogli nie zgłaszać objawów zaparcia

Pacjenci z zaparciem/niedrożnością jelit powinni przebywać pod ścisłą kontrolą lekarską.⁵⁵

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną.⁵⁶

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Ze zgłoszeń odnotowanych po wprowadzeniu do obrotu wynika, że choć nie wszystkie przypadki były powiązane z czynnikami ryzyka, to u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka zapalenia trzustki, takie jak:⁵⁷

• podwyższone stężenie triglicerydów
• kamienie żółciowe
• spożywanie alkoholu

Informacje dodatkowe

Dane na temat stosowania kwetiapiny w połączeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów manii są ograniczone; niemniej jednak, terapia łączona była dobrze tolerowana. Dane wykazały działanie addytywne w trzecim tygodniu.⁵⁸

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Zaleca się ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.⁵⁹

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Bonogren zawiera laktozę jednowodną (28,00 mg w tabletce 100 mg). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶⁰

Produkt leczniczy Bonogren zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁶¹