Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Bonjesta

Charakterystyka farmakokinetyczna produktu leczniczego Bonjesta (20 mg doksylaminy wodorobursztynianu + 20 mg pirydoksyny chlorowodorku) została określona w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych, niebędących w ciąży kobiet. Przeprowadzono zarówno badania z zastosowaniem pojedynczej dawki (jedna tabletka), jak i dawek wielokrotnych (dwie tabletki na dobę przez okres 11 dni).¹

Wchłanianie

Zarówno doksylamina, jak i pirydoksyna wchłaniane są z przewodu pokarmowego, przy czym głównym miejscem absorpcji jest jelito czcze. Po podaniu pojedynczej dawki produktu w postaci tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) dla doksylaminy osiągane jest po około 4,5 godziny, natomiast dla pirydoksyny już po 0,5 godziny.²

W kontekście wpływu przyjmowania pokarmu na farmakokinetykę, w krzyżowym badaniu klinicznym z udziałem 23 zdrowych kobiet przed menopauzą wykazano, że wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek istotnie zmienia parametry wchłaniania obu substancji czynnych:³

• Pokarm opóźnia wchłanianie zarówno doksylaminy, jak i pirydoksyny oraz jej metabolitów, co prowadzi do zmniejszenia maksymalnego stężenia obu substancji⁴
• Biodostępność pirydoksyny ulega znacznemu ograniczeniu, z redukcją Cmax o około 67% i AUC o około 37% w porównaniu do podania na czczo⁵
• Interesująco, pokarm nie wpływa na wartości Cmax i AUC dla głównego metabolitu pirydoksyny – 5′-fosforanu pirydoksalu⁶

Efekty podawania dawek wielokrotnych

Przy stosowaniu produktu Bonjesta w schemacie wielokrotnego dawkowania zaobserwowano następujące zmiany farmakokinetyczne:⁷

• Dla doksylaminy:
  • Zwiększenie stężenia w osoczu oraz wzrost Cmax o 1,8 raza
  • Wzrost AUC w okresie wchłaniania o 2,0
  • Skrócenie czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego ze średnio 20 godzin (zakres 2-23 godz.) do 3,5 godziny (zakres 1-20 godz.)
  • Średni wskaźnik kumulacji wynosił 1,99, co wskazuje na kumulację substancji przy wielokrotnym podawaniu⁸
• Dla pirydoksyny:
  • Nie zaobserwowano kumulacji samej pirydoksyny
  • Natomiast dla głównego metabolitu – 5′-fosforanu pirydoksalu – średni wskaźnik kumulacji wynosił 2,61
  • Czas osiągnięcia stężenia maksymalnego ulegał nieznacznej zmianie, ze średnio 21 godzin (zakres 15-23,9 godz.) do 15 godzin (zakres 2-24 godz.)⁹

Dystrybucja

Składniki produktu Bonjesta charakteryzują się odmiennym profilem wiązania z białkami i dystrybucji w organizmie:

• Doksylamina:
  • Wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu (u szczurów frakcja niezwiązana wynosi 28,7%)
  • Wykazuje wysoką przenikalność przez błony biologiczne
  • Nie jest substratem dla glikoproteiny P
  • Szeroko dystrybuowana do tkanek
  • Przenika przez barierę krew-mózg
  • Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów H1¹⁰
• Pirydoksyna:
  • Silnie wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami
  • Jej metabolity wykazują zróżnicowane wiązanie z białkami: pirydoksal wiąże się częściowo, natomiast 5′-fosforan pirydoksalu prawie całkowicie wiąże się z albuminami
  • 5′-fosforan pirydoksalu (PLP) stanowi co najmniej 60% stężeń witaminy B6 w krążeniu¹¹

Metabolizm

Obie substancje czynne produktu Bonjesta podlegają złożonym procesom metabolicznym:

• Doksylamina:
  • Metabolizowana głównie w wątrobie
  • W procesie biotransformacji uczestniczą enzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP1A2 i CYP2C9
  • Głównymi metabolitami są N-desmetylo-doksylamina i N,N-didesmetylo-doksylamina¹²
• Pirydoksyna:
  • Funkcjonuje jako prolek
  • Metabolizowana głównie w wątrobie
  • Podlega silnemu efektowi pierwszego przejścia
  • Charakteryzuje się złożonym schematem metabolizmu, obejmującym powstawanie pierwotnych i wtórnych metabolitów
  • Dochodzi do wzajemnych przekształceń między różnymi formami
  • Do aktywności biologicznej przyczyniają się zarówno sama pirydoksyna, jak i jej metabolity: pirydoksal, pirydoksamina, 5′-fosforan pirydoksalu i 5′-fosforan pirydoksaminy¹³

Eliminacja

Drogi wydalania składników produktu Bonjesta:

• Doksylamina: Główne metabolity doksylaminy (N-desmetylo-doksylamina i N,N-didesmetylo-doksylamina) są wydalane przez nerki¹⁴
• Pirydoksyna: Eliminacja przez nerki stanowi główną drogę wydalania pochodnych metabolizmu pirydoksyny (według doniesień 74% ze 100 mg podanej dożylnie dawki), głównie w postaci nieaktywnego kwasu 4-pirydoksynowego¹⁵

Po podaniu pojedynczej dawki produktu Bonjesta w postaci tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, końcowy okres półtrwania eliminacji (t1/2) wynosi:

• dla doksylaminy: 12,43 godziny
• dla pirydoksyny: 0,27 godziny¹⁶

Szczególne grupy pacjentów

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych produktu Bonjesta w następujących populacjach:

• Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby¹⁷
• Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek¹⁸

Szczegółowy skład i mechanizm uwalniania

Produkt leczniczy Bonjesta (20 mg doksylaminy wodorobursztynianu + 20 mg pirydoksyny chlorowodorku) stanowi zaawansowaną formulację farmaceutyczną o zmodyfikowanym uwalnianiu, składającą się z:

• Rdzenia tabletek z powłoką dojelitową, zawierającego 10 mg doksylaminy wodorobursztynianu i 10 mg pirydoksyny chlorowodorku
• Wielowarstwowej otoczki o natychmiastowym uwalnianiu, zawierającej 10 mg doksylaminy wodorobursztynianu i 10 mg pirydoksyny chlorowodorku¹⁹

Taka konstrukcja zapewnia dwufazowy profil uwalniania substancji czynnych – początkowe szybkie uwolnienie z otoczki zewnętrznej, a następnie przedłużone uwalnianie z rdzenia tabletki, co jest istotne z punktu widzenia profilu farmakokinetycznego obu substancji czynnych.