Właściwości farmakodynamiczne
Biseptol 480 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Biseptol 480

Biseptol 480 (400 mg sulfametoksazolu + 80 mg trimetoprimu) należy do grupy farmakoterapeutycznej mieszanin sulfonamidów i trimetoprimu, określanej kodem ATC: J01EE01. Preparat zawiera kotrimoksazol, będący połączeniem dwóch substancji czynnych o synergistycznym działaniu przeciwbakteryjnym.¹

Mechanizm działania

Działanie przeciwbakteryjne leku Biseptol 480 opiera się na sekwencyjnym blokowaniu dwóch kluczowych etapów w szlaku metabolicznym syntezy kwasu foliowego u bakterii. Sulfametoksazol działa jako kompetencyjny antagonista kwasu para-aminobenzoesowego, hamując tworzenie kwasu dihydrofoliowego. Z kolei trimetoprim hamuje redukcję kwasu dihydrofoliowego do tetrahydrofolianu poprzez blokowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej. Takie dwuetapowe blokowanie szlaku metabolicznego prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności przeciwbakteryjnej obu składników, co potwierdzono w badaniach in vitro.²

Mechanizmy oporności bakteryjnej

Badania wykazały, że oporność bakterii na kombinację sulfametoksazolu i trimetoprimu rozwija się wolniej niż na każdy ze składników stosowany osobno.³ Istnieje jednak kilka mechanizmów, poprzez które bakterie mogą nabywać oporność na składniki leku Biseptol 480:

• Zmniejszona przepuszczalność błony komórkowej bakterii dla trimetoprimu i sulfametoksazolu⁴
• Oporność na sulfametoksazol może wynikać z:
  • Mutacji bakteryjnych prowadzących do zwiększenia stężenia kwasu para-aminobenzoesowego (PABA), co zmniejsza konkurencyjne hamowanie syntetazy dihydropterynianowej⁵
  • Plazmidowo przenoszonej oporności polegającej na wytwarzaniu zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu⁶
• Oporność na trimetoprim związana jest głównie z:
  • Plazmidowo przenoszoną zdolnością wytwarzania zmienionej reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR) o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu⁷
• Mechanizm aktywnego usuwania leków z komórki bakteryjnej (np. u Pseudomonas aeruginosa)⁸

Szczególne przykłady oporności bakteryjnej obejmują:⁹

• Oporność Pneumocystis jirovecii na sulfametoksazol skorelowana z mutacjami genu syntetazy dihydropterynianowej
• Mutacje genu reduktazy kwasu dihydrofoliowego u Enterococcus faecalis i Campylobacter jejuni
• Upośledzoną przepuszczalność błony komórkowej u opornych szczepów Klebsiella pneumoniae i Serratia marcescens

Wśród bakterii Gram-ujemnych enteropatogennych, oporność najczęściej wynika z nabywania plazmidów zawierających geny kodujące enzymy oporne na trimetoprim. Te same plazmidy często zawierają również geny warunkujące oporność na inne leki przeciwdrobnoustrojowe. Ten typ oporności jest coraz częściej obserwowany u szczepów Escherichia coli.¹⁰

Wartości graniczne lekowrażliwości

Testowanie wrażliwości na kotrimoksazol przeprowadza się przy użyciu standardowych metod, takich jak metoda dyfuzyjno-krążkowa i metoda rozcieńczeń, zgodnie z wytycznymi Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST).¹¹

Należy podkreślić, że działanie leku in vitro nie zawsze przekłada się na skuteczność kliniczną. Zadowalające testy określające wrażliwość można uzyskać tylko przy zastosowaniu podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy.¹²

Zakres działania przeciwbakteryjnego

Kotrimoksazol wykazuje skuteczność przeciwko licznym tlenowym bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, Pneumocystis jirovecii oraz niektórym pierwotniakom.¹³ Spektrum aktywności przeciwdrobnoustrojowej obejmuje:

Warto podkreślić, że większość metycylino-opornych szczepów Staphylococcus aureus jest wrażliwa na kotrimoksazol, szczególnie w zakażeniach pozaszpitalnych.¹⁴

Niektóre patogeny nabywane szpitalnie i/lub występujące u pacjentów z obniżoną odpornością są często wrażliwe na kotrimoksazol. Należą do nich:¹⁵

• Burkholderia cepacia (dawniej Pseudomonas cepacia)
• Stenotrophomonas maltophilia (dawniej Xanthomonas maltophilia)
• Serratia marcescens
• Pneumocystis jirovecii
• Nocardia spp.

Patogeny naturalnie oporne

Istnieje jednak grupa patogenów zwykle opornych na działanie kotrimoksazolu. Należą do nich:¹⁶

• Pseudomonas aeruginosa
• Bacteroides fragilis (i większość innych bakterii beztlenowych)
• Mycobacterium tuberculosis
• Treponema pallidum
• Campylobacter
• Penicylino-oporne szczepy Streptococcus pneumoniae
• Rickettsiae

Oporność naturalna występuje również u bakterii Enterococcus faecalis, które są zazwyczaj auksotroficzne dla kwasu foliowego.¹⁷ Należy pamiętać, że oporność może się również rozwinąć wśród uprzednio wrażliwych bakterii poprzez mechanizmy opisane wcześniej.¹⁸