Właściwości farmakokinetyczne
Biseptol 480 400 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Biseptol 480

Biseptol 480 zawiera dwie substancje czynne: sulfametoksazol (400 mg) oraz trimetoprim (80 mg), których farmakokinetyka charakteryzuje się odmiennymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Stosunek ilościowy tych substancji został dobrany w celu uzyskania optymalnego działania przeciwbakteryjnego przy zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa.¹

Wchłanianie i biodostępność

Sulfametoksazol i trimetoprim charakteryzują się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność obu składników jest wysoka i wynosi około 85%. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągane jest w ciągu 2-4 godzin po podaniu doustnym. W przypadku podania standardowej dawki 800 mg sulfametoksazolu i 160 mg trimetoprimu (odpowiednik dwóch tabletek Biseptolu 480), maksymalne stężenie w surowicy wynosi odpowiednio 25-60 µg/mL dla sulfametoksazolu i 1-2 µg/mL dla trimetoprimu. Przy zastosowaniu schematu dawkowania dwa razy dziennie maksymalne stężenia w osoczu osiągają około 40 µg/mL dla sulfametoksazolu i 2 µg/mL dla trimetoprimu, co zapewnia optymalny stosunek terapeutyczny.²

Dystrybucja w tkankach i płynach ustrojowych

Dystrybucja obu składników Biseptolu 480 jest odmienna i wpływa na ich dostępność w różnych tkankach i płynach ustrojowych. Wiązanie z białkami osocza wynosi 40% dla trimetoprimu i 70% dla sulfametoksazolu. Ten parametr częściowo determinuje ilość wolnej frakcji leku, która może przenikać do tkanek i wykazywać działanie farmakologiczne.³

Charakterystyczne dla dystrybucji jest to, że sulfametoksazol przenika głównie do kompartmentu pozakomórkowego, podczas gdy trimetoprim ulega rozmieszczeniu we wszystkich płynach organizmu. Trimetoprim osiąga wysokie stężenia w wydzielinie gruczołów oskrzelowych, gruczołu krokowego oraz w żółci. Objętość dystrybucji wynosi 0,2 L/kg dla sulfametoksazolu oraz 1,6 L/kg dla trimetoprimu, co powoduje osiąganie proporcji stężeń 1:2 do 1:10 w tkankach oraz 1:20 w płynach pozakomórkowych.⁴

Oba składniki osiągają stężenia terapeutyczne w plwocinie, wydzielinie pochwy oraz płynie ucha środkowego. Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego jest dobre, przy czym stężenie trimetoprimu wynosi 20-60% wartości w surowicy, a sulfametoksazolu 12-50% stężenia w surowicy. Przybliżony stosunek trimetoprimu do sulfametoksazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi 1:15. Stężenia obu substancji czynnych w większości wrażliwych lokalizacji przekraczają minimalne stężenie hamujące (MIC) dla większości patogenów wrażliwych na kotrimoksazol.⁵

Ważną cechą obu składników jest ich zdolność do przenikania do mleka kobiecego oraz do krwiobiegu płodowego, co ma istotne znaczenie przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.⁶

Metabolizm wątrobowy

Oba składniki Biseptolu 480 podlegają biotransformacji, jednak w różnym stopniu i z udziałem odmiennych szlaków metabolicznych:⁷

• Trimetoprim – podlega metabolizmowi w około 30% podanej dawki. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wskazują na potencjalny udział enzymów CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9 w tlenowym metabolizmie tej substancji. Głównymi metabolitami trimetoprimu są 1- i 3-tlenki oraz 3- i 4-hydroksylowane pochodne, z których niektóre zachowują aktywność mikrobiologiczną.⁸
• Sulfametoksazol – podlega znacznie intensywniejszemu metabolizmowi, obejmującemu około 80% podanej dawki. Głównym szlakiem jest acetylacja w wątrobie prowadząca do powstania N4-acetylopochodnej (stanowiącej około 40% dawki). W mniejszym stopniu sulfametoksazol ulega sprzęganiu z glikozydem kwasu glukuronowego. Dodatkowo zachodzi metabolizm oksydacyjny, którego pierwszy etap – prowadzący do powstania pochodnej hydroksyloaminowej – jest katalizowany przez enzym CYP2C9.⁹

Eliminacja i czas półtrwania

Główną drogą eliminacji obu składników Biseptolu 480 są nerki. Zarówno sulfametoksazol, jak i trimetoprim są wydalane poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz czynne wydzielanie kanalikowe. W moczu osiągają znacznie wyższe stężenia niż we krwi, co ma istotne znaczenie w leczeniu zakażeń układu moczowego.¹⁰

W ciągu 72 godzin z moczem wydala się 84,5% podanej dawki sulfametoksazolu oraz 66,8% trimetoprimu. Okres półtrwania w surowicy wynosi około 10 godzin dla sulfametoksazolu i 8-10 godzin dla trimetoprimu. W przypadku niewydolności nerek okresy półtrwania obu związków ulegają przedłużeniu, co wymaga odpowiedniej modyfikacji dawkowania.¹¹

Parametry farmakokinetyczne w populacjach specjalnych

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka trimetoprimu i sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek wykazuje zależność od wieku. U noworodków, w pierwszych dwóch miesiącach życia, eliminacja obu składników jest zmniejszona. W późniejszym okresie zarówno trimetoprim, jak i sulfametoksazol charakteryzują się zwiększoną eliminacją, większym klirensem oraz krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji.¹²

Różnice w parametrach farmakokinetycznych są najbardziej wyraźne u młodszych niemowląt (> 1,7 miesiąca do 24 miesięcy) i stopniowo zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci starszych (7,5 lat do < 10 lat) oraz dorosłych.^{1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do 13}

Osoby w podeszłym wieku

Z uwagi na kluczową rolę klirensu nerkowego w eliminacji trimetoprimu oraz fizjologiczne zmniejszanie się klirensu kreatyniny wraz z wiekiem, należy spodziewać się obniżenia klirensu nerkowego i klirensu całkowitego trimetoprimu u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁴

Wiek w mniejszym stopniu wpływa na farmakokinetykę sulfametoksazolu, ponieważ klirens nerkowy tego składnika stanowi jedynie około 20% jego całkowitego klirensu.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15-30 mL/min) okresy półtrwania w fazie eliminacji obu składników są wydłużone, co wymaga odpowiedniego dostosowania schematu dawkowania.¹⁶

Przerywana lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie wpływa znacząco na eliminację kotrimoksazolu. Natomiast hemodializa i hemofiltracja powodują umiarkowane usuwanie trimetoprimu i sulfametoksazolu, co sugeruje potrzebę zwiększenia dawki kotrimoksazolu o 50% po każdej sesji hemodializy.¹⁷

U dzieci z niewydolnością nerek (CLcr < 30 mL/min) klirens trimetoprimu jest zmniejszony, a czas półtrwania w fazie eliminacji wydłużony. Dawkowanie kotrimoksazolu u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek powinno być dostosowane do stopnia upośledzenia czynności nerek.<sup data-drug="Biseptol 480" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dzieci z niewydolnością nerek (CLcr 18

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetyka trimetoprimu i sulfametoksazolu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie różni się istotnie od obserwowanej u osób zdrowych.¹⁹

Pacjenci z mukowiscydozą

U pacjentów z mukowiscydozą występują charakterystyczne zmiany w parametrach farmakokinetycznych obu składników Biseptolu 480:²⁰

• zwiększony klirens nerkowy trimetoprimu
• zwiększony klirens metaboliczny sulfametoksazolu
• zwiększony całkowity klirens obu składników w osoczu
• skrócony okres półtrwania w fazie eliminacji

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych leku Biseptol 480