Właściwości farmakodynamiczne budezonidu

Budezonid, substancja czynna leku Benodil, należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, glikokortykosteroidy (kod ATC: R03BA02). Jest glikokortykosteroidem o silnym miejscowym działaniu kortykosteroidowym, charakteryzującym się działaniem przeciwzapalnym, przeciwalergicznym, przeciwwysiękowym i przeciwobrzękowym. Budezonid wykazuje mniejszą częstość występowania i ciężkość działań niepożądanych w porównaniu do doustnych kortykosteroidów.¹

Mechanizm działania w drogach oddechowych

Budezonid wywiera wielokierunkowe działanie na drogi oddechowe, co objawia się poprzez:²

• Hamowanie powstawania, gromadzenia i uwalniania mediatorów z komórek tucznych, granulocytów zasadochłonnych i makrofagów³
• Zmniejszenie nadmiernej wrażliwości oskrzeli na bodźce egzogenne⁴
• Hamowanie bodźców cholinergicznych, prowadzące do zmniejszenia wytwarzania wydzieliny⁵
• Uszczelnienie nabłonka i śródbłonka⁶
• Zmniejszenie objawów zapalenia, takich jak obrzęk i naciek komórkowy⁷
• Zwiększenie skuteczności beta-2-sympatykomimetyków (działanie permisywne)⁸

Specyficzny mechanizm działania

Makrokortyna stanowi ważny element w mechanizmie działania budezonidu. Indukcja specyficznych białek, takich jak makrokortyna, wymaga czasu, co tłumaczy opóźnione wystąpienie pełnego efektu terapeutycznego leku.⁹

Makrokortyna działa poprzez hamowanie fosfolipazy A2 w procesie przemiany kwasu arachidonowego, zapobiegając w ten sposób syntezie mediatorów reakcji zapalnej, w tym leukotrienów. Nawet przy długotrwałym stosowaniu nie przewiduje się wystąpienia znaczących klinicznie ogólnoustrojowych działań niepożądanych, co wynika z szybkiego metabolizmu budezonidu w wątrobie po przypadkowym spożyciu lub wstrzyknięciu.¹⁰

Podczas długotrwałego stosowania budezonidu nie zaobserwowano zaniku błony śluzowej oskrzeli.¹¹

Wpływ na funkcje kory nadnerczy

Badania przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że budezonid wywiera zależny od dawki wpływ na stężenie kortyzolu w osoczu i moczu. W porównaniu z prednizonem w dawce 10 mg, budezonid w postaci suchego proszku dostarczanego przez Turbuhaler w zalecanych dawkach wykazuje znacznie mniejszy wpływ na czynność kory nadnerczy, co potwierdziły testy z ACTH.¹²

W badaniach z zastosowaniem budezonidu w postaci proszku do inhalacji u zdrowych ochotników potwierdzono zależny od dawki wpływ na stężenie kortyzolu w osoczu i w moczu. W porównaniu z prednizonem w dawce 10 mg, budezonid w postaci proszku do inhalacji stosowany w zalecanych dawkach wywiera znacząco mniejszy wpływ na czynność kory nadnerczy, co wykazały badania z ACTH.¹³

Miejscowe działanie przeciwzapalne

Dokładny mechanizm działania glikokortykosteroidów w leczeniu astmy nie jest w pełni poznany. Istotną rolę odgrywają prawdopodobnie reakcje przeciwzapalne, takie jak hamowanie uwalniania mediatorów reakcji zapalnej oraz hamowanie odpowiedzi immunologicznej zależnej od cytokin.¹⁴

Badanie kliniczne porównujące budezonid w postaci wziewnej i doustnej, w dawkach zapewniających podobną biodostępność ogólnoustrojową u pacjentów z astmą, wykazało statystycznie znaczącą skuteczność budezonidu w postaci wziewnej w porównaniu z placebo, podczas gdy forma doustna nie wykazała takiej skuteczności. Wyniki te sugerują, że działanie terapeutyczne standardowych dawek budezonidu w postaci wziewnej wynika głównie z bezpośredniego oddziaływania na drogi oddechowe.¹⁵

Wpływ na reakcje astmatyczne

Badania prowokacyjne wykazały, że wcześniejsze 4-tygodniowe leczenie budezonidem prowadzi do mniejszego zwężenia oskrzeli zarówno w natychmiastowych, jak i opóźnionych reakcjach astmatycznych.¹⁶

Początek działania

Po podaniu pojedynczej dawki budezonidu w postaci wziewnej za pomocą inhalatora proszkowego, poprawa czynności płuc następuje w ciągu kilku godzin. Przy leczniczym zastosowaniu budezonidu drogą wziewną poprzez inhalator proszkowy, poprawa czynności płuc pojawia się w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia terapii, choć maksymalny efekt terapeutyczny może wystąpić dopiero po 4 tygodniach.¹⁷

Wpływ na reaktywność dróg oddechowych

Wykazano, że budezonid zmniejsza reaktywność dróg oddechowych na histaminę i metacholinę u pacjentów z nadreaktywnością oskrzeli.¹⁸ Podobny efekt zaobserwowano u pacjentów z nadreaktywnością oskrzeli, gdzie budezonid skutecznie zmniejszał reaktywność dróg oddechowych na histaminę i metacholinę.¹⁹

Astma wywołana wysiłkiem

Przewlekłe leczenie budezonidem w postaci wziewnej jest skuteczne w zapobieganiu napadom astmy wywoływanym przez wysiłek fizyczny.²⁰

Wpływ na wzrost

Podczas terapii budezonidem zaobserwowano początkowe, niewielkie i na ogół przemijające zmniejszenie wzrostu (około 1 cm), które zazwyczaj występuje w pierwszym roku leczenia. Długoterminowe badania kliniczne sugerują, że dzieci i młodzież leczone budezonidem w postaci wziewnej ostatecznie osiągają swój przewidywany wzrost w wieku dorosłym.²¹

Warto jednak zaznaczyć, że w długotrwałym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym, w którym dawka budezonidu nie była stopniowo zmniejszana do najmniejszej dawki skutecznej, dzieci i młodzież leczone budezonidem w postaci wziewnej były średnio o 1,2 cm niższe w wieku dorosłym niż osoby z grupy placebo. Dlatego istotne jest stopniowe zmniejszanie dawki do najmniejszej skutecznej oraz monitorowanie wzrostu u dzieci.²²

Skuteczność kliniczna budezonidu

Badania kliniczne – astma

Skuteczność budezonidu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Wykazano, że lek jest skuteczny zarówno u dorosłych, jak i u dzieci po podaniu raz lub dwa razy na dobę w leczeniu profilaktycznym przewlekłej astmy.²³

Badania kliniczne – zespół krupu

W szeregu badań klinicznych porównywano skuteczność budezonidu z placebo u dzieci z zespołem krupu. Poniżej przedstawiono wyniki reprezentatywnych badań.²⁴

Skuteczność w łagodnym do umiarkowanego zespole krupu

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne kontrolowane placebo u 87 dzieci (w wieku od 7 miesięcy do 9 lat) przyjętych do szpitala z klinicznym rozpoznaniem zespołu krupu. Badanie miało na celu ocenę, czy budezonid łagodzi objawy zespołu krupu w ocenie punktowej lub skraca czas pobytu pacjenta w szpitalu.²⁵

Pacjentom podawano początkową dawkę 2 mg budezonidu lub placebo, a następnie co 12 godzin budezonid w dawce 1 mg albo placebo. Wyniki wykazały, że budezonid powodował statystycznie znamienną poprawę punktacji objawów zespołu krupu po 12 oraz po 24 godzinach stosowania. Również po 2 godzinach od podania zaobserwowano poprawę w podgrupie pacjentów z początkową punktacją objawów zespołu krupu powyżej 3. Dodatkowo stwierdzono skrócenie okresu hospitalizacji o 33%.²⁶

Skuteczność w umiarkowanym do ciężkiego zespole krupu

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, porównywano skuteczność budezonidu i placebo w leczeniu zespołu krupu u 83 niemowląt i dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 8 lat), przyjętych do szpitala z powodu zespołu krupu. Pacjenci otrzymywali budezonid w dawce 2 mg lub placebo co 12 godzin, przez okres nie dłuższy niż 36 godzin lub do momentu wypisania ze szpitala.²⁷

Łączna punktacja objawów zespołu krupu była oceniana 0, 2, 6, 12, 24, 36 oraz 48 godzin po podaniu pierwszej dawki. Po 2 godzinach zarówno grupa przyjmująca budezonid, jak i grupa otrzymująca placebo wykazywały podobną poprawę w zakresie punktacji objawów zespołu krupu, bez statystycznie znamiennej różnicy między grupami. Jednak po 6 godzinach od podania punktacja objawów zespołu krupu w grupie przyjmującej budezonid uległa statystycznie znaczącej poprawie w porównaniu z grupą placebo. Podobną poprawę odnotowano po 12 oraz po 24 godzinach.²⁸