Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Benlek (500 mg metamizolu sodowego jednowodnego, 38,75 mg tiaminy chlorowodorku i 50 mg kofeiny) obejmują badania nad poszczególnymi substancjami czynnymi, ze szczególnym uwzględnieniem toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym metamizolu, przeprowadzanych na różnych gatunkach zwierząt, uzyskano następujące wyniki:²

• Szczury – po 6-miesięcznym podawaniu per os metamizolu w dawkach 100-900 mg/kg masy ciała, przy największej dawce (900 mg/kg m.c.) po 13 tygodniach zaobserwowano zwiększenie liczby retykulocytów oraz ciałek Heinza.
• Psy – po 6-miesięcznym podawaniu metamizolu w dawkach od 30 mg do 600 mg/kg masy ciała, od dawki 300 mg/kg m.c. zaobserwowano, zależną od dawki, niedokrwistość hemolityczną oraz zaburzenia czynności nerek i wątroby.³

Genotoksyczność i rakotwórczość

Ocena potencjału genotoksycznego i rakotwórczego substancji czynnych wchodzących w skład leku wykazała:⁴

• Metamizol – badania in vitro i in vivo dały sprzeczne wyniki w identycznych systemach testowych. Długookresowe badania na szczurach nie wykazały potencjału rakotwórczego. Jednakże w dwóch z trzech długookresowych badań na myszach, przy podawaniu dużych dawek zaobserwowano liczne gruczolaki komórek wątroby.⁵
• Kofeina – wykazuje działanie uszkadzające chromosomy u zwierząt laboratoryjnych. W hodowli komórek wykazuje także działanie mutagenne.⁶
• Tiamina – nie ma danych świadczących o działaniu mutagennym lub karcinogennym.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania nad wpływem substancji czynnych na reprodukcję i rozwój potomstwa przyniosły następujące rezultaty:⁸

Metamizol

• Badania nad embriotoksycznością na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego.
• Śmierć zarodków zaobserwowano u królików już przy dawce dobowej 100 mg/kg masy ciała, która nie jest śmiertelna dla matki.⁹
• U szczurów obserwowano śmierć zarodków po podaniu dawek z zakresu śmiertelnego dla matki.
• Dawki dobowe powyżej 100 mg/kg masy ciała prowadziły u szczurów do wydłużenia czasu trwania ciąży i upośledzenia przebiegu porodu ze zwiększoną śmiertelnością matki i młodych.¹⁰
• Badania nad płodnością wykazały nieznacznie obniżoną częstość zachodzenia w ciążę w pokoleniu rodziców przy dawce powyżej 250 mg/kg m.c. na dobę. Płodność pokolenia F1 nie została upośledzona.¹¹

Kofeina

• Kofeina przechodzi przez łożysko i u płodu osiąga te same stężenie co u matki.¹²
• Doniesiono o spontanicznych aborcjach u kobiet, które przekroczyły dawkę 600 mg/dzień.
• U zwierząt doświadczalnych kofeina w dużych dawkach ma działanie teratogenne.¹³

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej substancji czynnych wykazano następujące wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji):

¹⁴