Wprowadzenie do farmakokinetyki azytromycyny

Azytromycyna należy do grupy antybiotyków makrolidowych, charakteryzujących się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Azithromycin Aurovitas (250 mg i 500 mg, tabletki powlekane), ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji i eliminacji leku oraz jego zachowania w szczególnych grupach pacjentów.¹

Procesy wchłaniania

Po podaniu doustnym azytromycyna wykazuje umiarkowaną biodostępność na poziomie około 37%. Farmakokinetyka wchłaniania charakteryzuje się osiągnięciem stężenia maksymalnego (Cmax) w osoczu po upływie 2-3 godzin od momentu przyjęcia leku. Wartość Cmax po jednorazowym zastosowaniu dawki 500 mg wynosi około 0,4 µg/ml.²

Dystrybucja tkankowo-narządowa

Azytromycyna po przyjęciu doustnym ulega rozległej dystrybucji w całym organizmie. Jedną z najbardziej charakterystycznych cech farmakokinetycznych tego antybiotyku jest znacząco wyższe stężenie w tkankach niż w osoczu – dochodzące nawet do 50-krotności maksymalnego stężenia osoczowego. Ten fakt wskazuje na silne powinowactwo azytromycyny do tkanek, co odzwierciedla również duża objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosząca około 31 l/kg.³

Dystrybucja w konkretnych tkankach

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu 500 mg azytromycyny (zarówno w dawce pojedynczej, jak i dawkach podzielonych) stężenia leku w poszczególnych tkankach osiągają następujące wartości:⁴

Osiągane stężenia tkankowe przewyższają wartości MIC90 (minimalne stężenie hamujące wzrost 90% szczepów) dla najczęstszych patogenów, co przekłada się na skuteczność terapeutyczną leku.⁵

Gromadzenie w fagocytach

Istotną właściwością azytromycyny jest jej zdolność do akumulacji w fagocytach, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Uwalnianie antybiotyku z fagocytów następuje podczas aktywnej fagocytozy, co w modelach zwierzęcych przyczynia się do zwiększenia kumulacji leku w tkankach objętych procesem zapalnym.⁶ W badaniach na modelach zwierzęcych potwierdzono wysokie stężenia azytromycyny w fagocytach oraz zwiększone uwalnianie antybiotyku z nieaktywowanych fagocytów podczas aktywnej fagocytozy, co przekłada się na wysokie stężenia leku w miejscu zapalenia.⁷

Wiązanie z białkami osocza

Stopień wiązania azytromycyny z białkami osocza wykazuje zależność od stężenia leku w surowicy. Zakres wiązania waha się od 50% przy niskich stężeniach (0,05 µg/ml) do 18% przy wyższych stężeniach (0,5 µg/ml).⁸

Procesy eliminacji

Okres półtrwania azytromycyny w fazie eliminacji z osocza jest ściśle powiązany z okresem półtrwania leku w tkankach i wynosi od 2 do 4 dni.⁹

Wydalanie przez nerki i wątrobę

Po podaniu dożylnym, około 12% dawki azytromycyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 3 dni, przy czym większość wydalania zachodzi w pierwszych 24 godzinach.¹⁰

Azytromycyna jest również wydalana z żółcią, osiągając w niej wysokie stężenia. Po 2 dniach od zakończenia 5-dniowego cyklu leczenia stężenie leku w żółci pacjentów dochodziło do 237 µg/ml.¹¹

Metabolizm

W żółci zidentyfikowano dziesięć metabolitów azytromycyny, powstających w wyniku następujących procesów:¹²

• N- i O-demetylacja
• Hydroksylacja deozaminy
• Hydroksylacja pierścieni aglikonowych
• Rozszczepianie koniugatów kladynozowych

Wyniki badań wskazują, że zidentyfikowane metabolity nie mają istotnego znaczenia dla przeciwbakteryjnego działania azytromycyny.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu doustnym 1 g azytromycyny: ^{80 ml/min). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek średnie wartości Cmax i AUC0-120 zwiększały się odpowiednio o 61% i 33% w porównaniu z wartościami prawidłowymi.”>14}

• Lekkie lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (GFR 10-80 ml/min):
  • Zwiększenie Cmax o 5,1%
  • Zwiększenie AUC0-120 o 4,2%
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek:
  • Zwiększenie Cmax o 61%
  • Zwiększenie AUC0-120 o 33%

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych azytromycyny w surowicy w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby. U tej grupy pacjentów występuje natomiast zwiększone wydalanie leku z moczem, co prawdopodobnie stanowi mechanizm kompensacyjny dla zmniejszonego klirensu wątrobowego.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka azytromycyny u mężczyzn w podeszłym wieku jest zbliżona do tej obserwowanej u młodych dorosłych. U kobiet w podeszłym wieku natomiast, mimo że wartości stężeń maksymalnych są zwiększone o 30-50%, nie dochodzi do kumulacji leku.¹⁶

W badaniach u ochotników w podeszłym wieku (>65 lat) poddanych 5-dniowemu leczeniu azytromycyną obserwowano zawsze większe wartości AUC (o 29%) w porównaniu z młodymi ochotnikami (<45 lat). Różnice te nie są jednak istotne klinicznie i nie wymagają modyfikacji dawkowania. ^{65 lat), zawsze występowały większe wartości AUC (29%), niż u młodych ochotników (17}

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę azytromycyny badano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 15 lat, którym podawano lek w różnych postaciach: kapsułek, granulatu lub zawiesiny. Schemat dawkowania obejmował:¹⁸

• 10 mg/kg masy ciała w pierwszym dniu badania
• 5 mg/kg masy ciała w 25. dniu badania

Uzyskane wartości stężeń maksymalnych (Cmax) wynosiły:

• 224 µg/l u dzieci w wieku od 7,5 miesięcy do 5 lat
• 383 µg/l u dzieci w wieku od 6 do 15 lat

Wartości te były nieznacznie mniejsze niż analogiczne stężenia obserwowane u osób dorosłych. Okres półtrwania (t½) wynoszący 36 godzin u starszych dzieci mieścił się w zakresie wartości występujących u dorosłych.¹⁹