Właściwości farmakodynamiczne

Azytromycyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy, oznaczonej kodem ATC: J 01 FA 10. Jest antybiotykiem makrolidowym z podgrupy azalidów, utworzonym poprzez dodanie atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A. Chemiczna nazwa azytromycyny to 9-deoksy-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyna A, a jej masa cząsteczkowa wynosi 749,0.¹

Mechanizm działania

Azytromycyna jako przedstawiciel azalidów działa poprzez wiązanie się z podjednostką rybosomu 50S, co prowadzi do blokady translokacji łańcuchów peptydowych między stronami rybosomu. Mechanizm ten skutecznie zapobiega syntezie białek zależnych od RNA w komórkach wrażliwych drobnoustrojów.²

Wpływ na elektrofizjologię serca

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w grupach równoległych u 116 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny na wydłużenie odstępu QTc. Uczestnicy otrzymywali chlorochinę (1000 mg) jako monoterapię lub w skojarzeniu z azytromycyną w dawkach 500 mg, 1000 mg lub 1500 mg raz na dobę. Wykazano, że jednoczesne stosowanie azytromycyny z chlorochiną powoduje wydłużenie odstępu QTc w sposób zależny od dawki i stężenia leku. W porównaniu do monoterapii chlorochiną, maksymalne średnie wydłużenie odstępu QTcF (z górną granicą 95% przedziału ufności) wynosiło odpowiednio: 5 (10) ms przy dawce 500 mg, 7 (12) ms przy dawce 1000 mg oraz 9 (14) ms przy dawce 1500 mg azytromycyny.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Głównym parametrem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), który najlepiej koreluje ze skutecznością terapeutyczną azytromycyny, jest stosunek AUC/MIC (pole pod krzywą stężenia w czasie do minimalnego stężenia hamującego).⁴

Mechanizmy oporności

Oporność drobnoustrojów na azytromycynę rozwija się głównie poprzez dwa mechanizmy:

• Modyfikacja miejsca docelowego – najczęściej przez metylację RNA rybosomalnego 23S
• Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej

Występowanie tych mechanizmów jest zróżnicowane w zależności od gatunku bakterii, a częstość ich występowania w obrębie jednego gatunku może być różna w różnych regionach geograficznych.⁵

Najważniejszym rodzajem modyfikacji rybosomu jest posttranskrypcyjna (N6)-dimetylacja adeniny nukleotydu A2058 (według numeracji E. coli) w rRNA 23S, zachodząca przy udziale metylazy kodowanej przez geny erm (erythromycin ribosome methylase). Te modyfikacje w obrębie rybosomu często powodują oporność krzyżową (fenotyp MLSB) na inne klasy antybiotyków, których miejsca wiązania w rybosomie pokrywają się z tymi dla makrolidów. Dotyczy to linkozamidów (w tym klindamycyny) oraz streptogramin B (obejmujących m.in. chinuprystynę jako składnik połączenia chinuprystyna + dalfoprystyną). W różnych gatunkach bakterii, szczególnie u paciorkowców i gronkowców, występują różne warianty genów erm. Rzadziej oporność na makrolidy może być spowodowana mutacjami w nukleotydach A2058 i A2059 oraz w innych pozycjach rRNA 23S lub w białkach dużej podjednostki rybosomalnej L4 i L22.⁶

Pompy aktywnie usuwające antybiotyki z komórki bakteryjnej występują u wielu gatunków, w tym u bakterii Gram-ujemnych takich jak Haemophilus influenzae (gdzie mogą powodować naturalne zwiększenie MIC) oraz u gronkowców. U paciorkowców i enterokoków, pompa specyficzna dla 14- i 15-członowych makrolidów (w tym odpowiednio erytromycyny i azytromycyny) jest kodowana przez geny mef(A).⁷

Całkowita oporność krzyżowa na erytromycynę, azytromycynę oraz inne makrolidy i linkozamidy występuje między Streptococcus pneumoniae, paciorkowcami beta-hemolizującymi z grupy A, Enterococcus faecalis i Staphylococcus aureus, w tym także szczepami S. aureus opornymi na metycylinę (MRSA). Szczepy Gram-dodatnie oporne na erytromycynę wykazują również oporność krzyżową na azytromycynę.⁸

W ciągu ostatnich lat zaobserwowano spadek wrażliwości na makrolidy, szczególnie u Streptococcus pneumoniae i Staphylococcus aureus, a także u Streptococcus viridans i Streptococcus agalactiae.⁹

Wartości graniczne wrażliwości

Według Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) obowiązują następujące wartości graniczne MIC dla azytromycyny:¹⁰

Uwaga 1: Wyniki badań klinicznych dotyczących skuteczności makrolidów w leczeniu zakażeń układu oddechowego wywoływanych przez H. influenzae są niejednoznaczne ze względu na wysokie wskaźniki samoistnego wyleczenia. Istnieje konieczność wykonania badań skuteczności makrolidów przeciwko tym szczepom bakterii z zastosowaniem stref zahamowania wzrostu (ECOFFs) w celu wykrycia szczepów z nabytą opornością.¹¹

Wrażliwość drobnoustrojów

Rozpowszechnienie występowania oporności nabytej wśród różnych gatunków bakterii może znacząco różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz zmieniać się w czasie. Z tego powodu zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadku wątpliwości co do skuteczności leku w określonym typie zakażenia, zwłaszcza gdy rozpowszechnienie oporności w danym regionie jest znaczące, należy skonsultować się z ekspertami w dziedzinie mikrobiologii klinicznej.¹²

Drobnoustroje, w przypadku których oporność może być problemem, definiowane są jako te, u których częstość występowania oporności jest równa lub wyższa niż 10% w co najmniej jednym kraju Unii Europejskiej.¹³

Spektrum aktywności przeciwdrobnoustrojowej

* Skuteczność kliniczna została potwierdzona dla szczepów wrażliwych w zatwierdzonych wskazaniach klinicznych.¹⁴

Stosowanie w malarii u dzieci i młodzieży

Na podstawie oceny badań klinicznych przeprowadzonych w populacji pediatrycznej nie zaleca się stosowania azytromycyny w leczeniu malarii, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z lekami opartymi na chlorochinie lub artemizynie. Badania nie wykazały niższości azytromycyny w porównaniu do standardowych leków przeciwmalarycznych zalecanych w leczeniu niepowikłanej malarii.¹⁵