Właściwości farmakokinetyczne leku Axia Forte Plus (3 mg drospirenonu + 0,03 mg etynyloestradiolu)

Lek Axia Forte Plus, zawierający 3 mg drospirenonu oraz 0,03 mg etynyloestradiolu w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi dla obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie drospirenonu

Drospirenon po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie tej substancji czynnej w surowicy krwi wynosi około 38 ng/ml i jest osiągane po 1-2 godzinach od momentu przyjęcia pojedynczej dawki leku. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Warto podkreślić, że jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność biologiczną tej substancji.²

Dystrybucja drospirenonu

Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy ulega zmniejszeniu z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 31 godzin. Drospirenon wykazuje specyficzny profil wiązania z białkami osocza – wiąże się z albuminami, natomiast nie łączy się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Jedynie 3-5% całkowitej ilości substancji czynnej w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu. Co istotne, zwiększenie stężenia SHBG, indukowane obecnością etynyloestradiolu, nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7±1,2 l/kg.³

Metabolizm drospirenonu

Drospirenon po podaniu doustnym podlega intensywnym procesom metabolicznym. Główne metabolity obecne w osoczu to:

• Kwasowa postać drospirenonu – powstaje w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu – powstaje na drodze redukcji i późniejszego sprzęgania z siarczanami

Dodatkowo drospirenon podlega oksydacyjnemu metabolizmowi katalizowanemu przez enzym CYP3A4. W warunkach in vitro wykazano, że drospirenon ma zdolność do hamowania – w niewielkim lub umiarkowanym stopniu – aktywności enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja drospirenonu

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Tylko śladowe ilości substancji są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów zarówno z moczem, jak i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny drospirenonu

Podczas cyklu stosowania produktu, maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 70 ng/ml po około 8 dniach leczenia. Stężenie drospirenonu w surowicy wykazuje kumulację z współczynnikiem równym w przybliżeniu 3, co wynika z proporcji między końcowym okresem półtrwania a przerwą w stosowaniu kolejnych dawek.⁶

Farmakokinetyka drospirenonu w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Stężenia drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr = 50-80 ml/min) były porównywalne do stężeń obserwowanych u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy było średnio o 37% wyższe w porównaniu do wartości odnotowanych u kobiet z prawidłową funkcją nerek. Warto podkreślić, że drospirenon był dobrze tolerowany w obu tych grupach pacjentek i nie wywierał żadnego klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczych dawek, u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/f) o około 50% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże to zmniejszenie klirensu drospirenonu nie przekładało się na zauważalne zależności w stężeniach potasu we krwi. Nawet przy współistnieniu cukrzycy oraz przy jednoczesnym stosowaniu spironolaktonu (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii), nie obserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej górnej granicy normy. Na podstawie tych obserwacji można wnioskować, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Różnice etniczne

W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych drospirenonu oraz etynyloestradiolu pomiędzy japońskimi i kaukaskimi kobietami.⁹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Po podaniu doustnym etynyloestradiol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Po przyjęciu dawki 30 μg maksymalne stężenie tej substancji w osoczu wynosi około 100 pg/ml i występuje w ciągu 1-2 godzin po podaniu. Etynyloestradiol podlega silnemu efektowi pierwszego przejścia, który wykazuje znaczne zróżnicowanie osobnicze. Bezwzględna dostępność biologiczna etynyloestradiolu szacowana jest na około 45%.¹⁰

Dystrybucja etynyloestradiolu

Względna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi 5 l/kg, a wiązanie z białkami osocza osiąga wartość około 98%. Etynyloestradiol indukuje wątrobową syntezę SHBG i CBG. Stosowanie etynyloestradiolu w dawce 30 µg powoduje zwiększenie stężenia SHBG w osoczu z 70 do około 350 nmol/l. Należy zaznaczyć, że niewielkie ilości etynyloestradiolu przenikają do mleka matki (0,02% dawki).¹¹

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia zarówno w jelitach, jak i w wątrobie. Główne szlaki metaboliczne etynyloestradiolu obejmują:

• Hydroksylację pierścienia aromatycznego
• Powstawanie różnorodnych metabolitów hydroksylowanych i metylowanych
• Sprzęganie metabolitów i tworzenie glukuronianów i siarczanów

Klirens metaboliczny etynyloestradiolu w surowicy wynosi około 5 ml/min/kg. W warunkach in vitro etynyloestradiol działa jako:

• Odwracalny inhibitor enzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• Inhibitor mechanizmu działania enzymów CYP3A4/5, CYP2C8 oraz CYP2J2

¹²

Eliminacja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol nie jest wydalany w znaczącym stopniu w postaci niezmienionej. Metabolity tej substancji są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dzień, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji samego etynyloestradiolu to około 20 godzin.¹³

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Stan równowagi dla etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu leczniczego. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem równym w przybliżeniu 1,4 do 2,1.¹⁴

Porównanie głównych parametrów farmakokinetycznych składników leku Axia Forte Plus