Właściwości farmakokinetyczne
Axhidrox 2,2 mg/dozę

Właściwości farmakokinetyczne glikopironium

Produkt leczniczy Axhidrox zawierający glikopironium w postaci kremu 2,2 mg/dozę działa przede wszystkim miejscowo na obszarze aplikacji, jednak wykazano również pewien stopień wchłaniania ogólnoustrojowego. Szczegółowa charakterystyka właściwości farmakokinetycznych obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej z organizmu.¹

Wchłanianie

Farmakokinetykę produktu leczniczego Axhidrox oceniono w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 30 pacjentów z pierwotną nadpotliwością pach. W ramach badania zastosowano trzy różne stężenia leku: 0,5%, 1% i 2% (badanie fazy Ib). Badanie wykazało, że podczas regularnego, codziennego stosowania produktu Axhidrox stan stacjonarny dla glikopironium zostaje osiągnięty między 7 a 14 dniem terapii.²

Analiza farmakokinetyczna przeprowadzona w 14. dniu stosowania produktu o mocy 1% wykazała, że:³

• średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosił około 4 godziny
• średnie pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC0-8h) wynosiło 128,61 h*pg/mL (SD: 94,63)
• maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągało wartość 24,39 pg/mL (SD: 15,23)

Całkowita i maksymalna ekspozycja ogólnoustrojowa na glikopironium zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 4,3 mg do 17,3 mg glikopironium (odpowiadającym stężeniom 0,5%, 1% i 2%). Warto podkreślić, że obserwowano znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, co jest typowe dla produktów leczniczych stosowanych miejscowo.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji glikopironium oceniano w dwóch badaniach po podaniu dożylnym, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Parametr ten odpowiada całkowitej objętości wody w organizmie i wynosi 0,64 L/kg u pacjentów dorosłych oraz 1,4 L/kg u dzieci. Wartości te wskazują na względnie dobrą dystrybucję substancji w tkankach organizmu.⁵

Metabolizm

Nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych mających na celu dokładną ocenę metabolizmu glikopironium u ludzi. W związku z tym, zarówno metabolity, jak i szczegółowe szlaki metaboliczne tej substancji czynnej nie zostały dotychczas w pełni scharakteryzowane.⁶

Eliminacja

Po jednorazowej aplikacji miejscowej produktu Axhidrox, mierzalne stężenia glikopironium utrzymują się w osoczu przez co najmniej 24 godziny, co świadczy o stosunkowo długim czasie eliminacji substancji czynnej z organizmu.⁷

Badania z użyciem radioaktywnie znakowanego glikopironium podawanego dożylnie dorosłym wykazały, że substancja czynna jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki (85% podanej dawki) oraz w mniejszym stopniu (<5%) z żółcią. Warto podkreślić, że glikopironium jest wydalane przeważnie w postaci niezmienionej.⁸

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczne spowolnienie klirensu glikopironium, co może prowadzić do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na substancję czynną.⁹

Ekspozycja ogólnoustrojowa i porównanie z danymi przedklinicznymi

Ekspozycja ogólnoustrojowa na glikopironium po zastosowaniu miejscowym produktu Axhidrox u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy 1b była znacząco niższa w porównaniu z ekspozycją obserwowaną u zwierząt laboratoryjnych. Stwierdzono, że ekspozycja u pacjentów była:¹⁰

• 4-krotnie niższa pod względem Cmax
• 7-krotnie niższa pod względem AUC

w porównaniu z danymi uzyskanymi u świnek miniaturowych po codziennym stosowaniu kremu 2% GPB przez 7 dni. Co istotne, podczas leczenia świnek miniaturowych kremem 2% GPB nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.¹¹

Wartości ekspozycji ogólnoustrojowej

Ze względu na miejscowy sposób podania produktu Axhidrox, ekspozycja ogólnoustrojowa na glikopironium jest stosunkowo niewielka. Parametry farmakokinetyczne wskazują na:¹²

• średnią wartość AUC0-8h: 128,61 h*pg/mL (SD: 94,63)
• średnie stężenie maksymalne: 24,39 pg/mL (SD: 15,23)

Tak niskie wartości ekspozycji ogólnoustrojowej pozwalają wnioskować, że ryzyko toksyczności ogólnoustrojowej oraz potencjalnego wpływu na reprodukcję i rozwój jest minimalne.¹³

Dane dotyczące reprodukcji i przenikania przez bariery biologiczne

Wpływ na rozrodczość

Badania na zwierzętach wykazały, że glikopironium podawane podskórnie samcom szczurów nie miało wpływu na płodność. Natomiast u samic szczurów w fazie odsadzania zaobserwowano zmniejszenie zarówno wskaźnika poczęć, jak i przeżywalności potomstwa. Jednak ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową po miejscowym zastosowaniu produktu Axhidrox, wyniki te najprawdopodobniej nie mają istotnego znaczenia klinicznego dla ludzi.¹⁴

Przenikanie przez bariery biologiczne

Badania wykazały ograniczone przenikanie glikopironium przez barierę łożyskową u myszy, królików, psów i ludzi w okresie ciąży lub brak takiego przenikania.¹⁵

Glikopironium i jego metabolity przenikają do mleka karmiących samic szczurów, osiągając stężenia nawet do 11,3 razy wyższe w porównaniu ze stężeniami obserwowanymi w osoczu. Jednakże, z uwagi na minimalną ekspozycję ogólnoustrojową po miejscowym zastosowaniu produktu Axhidrox u ludzi, stężenia substancji czynnej w mleku matek karmiących byłyby najprawdopodobniej bardzo niskie i nie stanowiłyby istotnego zagrożenia farmakologicznego ani toksykologicznego dla dziecka.¹⁶

Dane o potencjalnej toksyczności

Badania in vitro przeprowadzone z użyciem produktu leczniczego Axhidrox nie wykazały potencjalnego działania drażniącego na oczy. Na podstawie wyników testów na zwierzętach stwierdzono bardzo niewielki potencjał uczulający u myszy, co sugeruje, że chociaż ryzyko działania uczulającego u ludzi jest minimalne, nie można go całkowicie wykluczyć w pojedynczych, rzadkich przypadkach.¹⁷

Nie przewiduje się wystąpienia fototoksyczności po zastosowaniu produktu leczniczego Axhidrox, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania preparatu w warunkach ekspozycji na promieniowanie słoneczne lub inne źródła promieniowania UV.¹⁸

Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka stosującego produkt leczniczy Axhidrox.¹⁹

W szeregu badań dotyczących genotoksyczności nie stwierdzono szkodliwego działania glikopironium, a także nie wykazano działania rakotwórczego po codziennym stosowaniu miejscowym u szczurów przez okres do 24 miesięcy.²⁰